167209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino- 2-hidroxifenil-ecetsav és származékai előállítására

107209 simán és jó hozammal a kumarandion-moniximmá reagál. Ugyancsak ismert, hogy egyes oximok katalitikus hidrogénezés közben ecetsavanhidriddel a megfelelő acetamidokká alakíthatók; a ciklopentanon, valamint a helyettesített ciklopentanonok oximja azonban savas közegben palládium katalizátor jelenlétében nem hidrogénezhető [Freifelder M.: Practical Catalytic Hydrogenation, New York, 1971, 266. old.]. Ezért meglepőnek, előre nem várhatónak tekinthető, hogy a találmány szerinti eh járásban a hidrogénezés például ecetsav-anhidridben simán lezajlik. Amidok savas közegben végzett elszappanosítása elvben szintén ismert. A találmány szerinti eljárásban az elszappanosítás és a laktongyűrű bontását azonban egy eljárási lépésben végezhetjük, ami szintén meglepő, mert az 5 tagú gyűrűs laktonok savas közegben viszonylag nehezen bonthatók. A találmány szerinti eljárás egyes reakciólépései technikailag egyszerűen kivitelezhetők, mindegyiknek jó a hozama. Ezért az eljárás összhozama lényegesen nagyobb, mint az ismert eljárásoké. Azonkívül a találmány szerinti eljárás az előállítást eddig el nem ért gazdaságossággal teszi lehetővé. Ha kiindulási anyagként 2-hidroxifenil-ecetsavlaktont, salétromossavat adó vegyületként nátriumnitritet, acilező reagensként ecetsavanhidridet, hidrogénezéskor katalizátorként palládiumos aktívszenet és savas elszappanosítószerként sósavat alkalmazunk, a reakciót az A) reakcióvázlattal írhatjuk le. Az eljárásban alkalmazott 2-hidroxifenil-ecetsavlaktonok ismertek, vagy ismert eljárásokkal, így például vízlehasítással 2-hidroxifenil-ecetsav- származékokból állíthatók elő [J. Am. Chem. Soc. 82, 2035 (I960)]. Kiindulási anyagként különösen alkalmasak az alábbiak: 2-hidroxifenil-ecetsav-lakton, 5-klór-2-hidroxifenil-ecetsav-lakton, 5-metil-2-hidroxifenil-ecetsav-lakton. A reakció első lépésében reagálásra kerülő salétromossavat alkilészterei, alkálifémsói vagy kloridjai alakjában alkalmazhatjuk. Alkilészterként valamilyen rövidszénláncú észtert, így metilnitritet, etilnitritet, n-butilnitritet vagy amilnitritet alkalmazunk. A salétromossav alkálifém-sójaként főleg nátriumnitritet használunk. Nitrozilkloridot szintén alkalmazhatunk. A reakciót valamilyen oldószerben folytatjuk le. Oldószerként például étereket, így dietilétert, vagy rövidszénláncú karbonsavakat, például ecetsavat vagy propionsavat alkalmazunk. Ha salétromossav-észtereket semleges oldószerközegben alkalmazunk, a reakció lezajlása alatt hidrogénklorid-gázt vezetünk az elegyen keresztül, hogy a nitrozálást megindítsuk. 1 mól 2-hidroxifenil-ecetsav-laktonra számítva célszerűen 1,5 mól salétromossav-származékot alkalmazunk. Nagyobb felesleg sem árt, nátriumnitrit alkalmazása esetén direkt tanácsos az ekvimoláris mennyiség 2—3-szorosa. A reakcióhőmérsékletet —10 és + 30 °C között, előnyösen 10 és 20 °C között választjuk. A kumarandion-monoxidok csapadékot képeznek, szűréssel elkülöníthetjük őket. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint nátriumnitrittel jégecetben 5 nitrozálunk. Az eljárás második lépésében a kumarandionmonoximot alkánsavanhidrid jelenlétében katalitikusan hidrogénezzük. Az első reakciólépésben kapott kumarandion-monoxomokat tisztítás nélkül 10 alkalmazhatjuk. Oldószerként étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt vagy etilénglikoldimetilétert, vagy dimetilformamidot, tetrametilénszulfont, N-metilpirrolidont vagy rövidszénláncú alifás karbonsavakat, így ecetsavat vagy propionsavat, de oldószer -15 elegyeket is alkalmazhatunk. Katalizátorként Raney-katalizátorok, így Raney-nikkel, vagy nemesfémkatalizátorok, például platina vagy palládiumkatalizátorok jönnek szóba. A katalizátorokat a szokásos hordozóanyagokra felvitt állapotban is 20 használhatjuk. Különösen alkalmasnak bizonyult a hordozóra, így szénre, alumíniumoxidra vagy bárium-szulfátra felvitt palládium. Alkánsavanhidridként a rövidszénláncú, előnyösen 2—4 szénatomos alifás karbonsavak anhidridjei, 25 így ecetsav- vagy propionsav-anhidrid kerülnek alkalmazásra. A legelőnyösebben ecetsavanhidridet alkalmazunk. A reakciót 20 és 100 °C közötti, előnyösen 50 és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. 30 A redukálást hidrogéngázzal túlnyomás nélkül végezhetjük, előnyösen azonban 5—100 bar, főleg 40—60 bar nyomású hidrogéngázzal hidrogénezünk. A második reakciólépésben képződött acilamidokumaranonok elkülönítésére a katalizátort eltávo-35 lítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Tisztítás céljából a terméket olyan oldószerrel dörzsöljük el, amelyben az adott termék nehezen oldódik, így például etilacetáttal vagy dietiléterrel. A találmány szerinti eljárás harmadik lépésében 40 az acilamido-kumaranonokat elszappanosítjuk. Az elszappanosításra ásványi savak, így sósav, hidrogénbromid vagy kénsav vizes oldatát alkalmazzuk. Koncentrációja nem kritikus, az alkalmazott savtól függően 1 és 10 n között ingadozhat. 45 Előnyösen 2 és 4 n közötti koncentrációt választunk. 1 mól acilamido-kumaranonra számítva legalább 2 mól mennyiségű, megfelelően hígított savval végezzük az elszappanosítási. A reakciót 60 és 120 °C közötti, előnyösen 90 és 100 °C közötti hőmérsókle-50 ten valósítjuk meg. A reakció időtartama a hőmérséklettől függ, 90 °C esetén a reakció mintegy 4 órát vesz igénybe. 100 °C feletti hőmérsékleten túlnyomással is dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárásban előállított ter-55 mékek elkülönítésére a reakcioelegyet vákuumban erősen bepároljuk, majd vizes lúggal, például káliumhidroxid, nátriumhidroxid vagy ammónia vizes oldatával semlegesítjük. Az a-amino-2-hidroxifenilecetsav-származékok tiszta termékként keletkez-60 nek, amelyek kívánt esetben átkristályosítással, például vízből, tovább tisztíthatók. A termékeket szokásos módon kámforszulfonsavval vagy egyéb, az irodalomból ismert eljárások segítségével rezolválhatjuk optikai antipódokká. 65 A találmány szerinti eljárással előállított anyagok 2