167206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,10,14B-hexahidro-pirimidino ő3,4-A] dibenzo [C,F]azepinek, -pirimidino[3,4-D]dibenzo [B,F](1,4) diazepinek, 1,3,4,14B-tetrahidro- 2H-pirimidino [3,4-D] dibenzo [B,F] (1,4) oxazepinek és -tiazepinek előállítására
167206 11 lezárt ampullában 5 óra hosszat 45 °C-on tartjuk. Ezt követően az elegyhez alkoholt adunk és keverjük, majd az elegyet részben bepároljuk, majd híg sósavval (0,1 n) megsavanyítjuk és benzollal extraháljuk. ' A benzol kivonatokat ismert módon kezeljük. A fumarátsó olvadáspontja 190—192 °C. 14. példa a) 2-oxo-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirimidino[3,4-a]-dibenzo[c,f jazepin. 10 g 6-karboxamidometil-5,6-dihidro-morfantridint oldunk fel 300 ml 70%-os etanolban, majd 100 ml 37%-os vizes formaldehidet adunk hozzá. Az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradókot szűréssel elkülönítjük, és a szilárd anyagot megszárítjuk. Op.: 181—185 °C. Hozam 85%. b) l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirimidino[3,4-a]dibenzo [c,f ]azepin-hidroklorid-só. Az a) pontban kapott vegyületből 8 g-ot oldunk fel 75 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot óvatosan 4 g lítiumalumíniumhidridnek 100 ml tetrahidrofuránnak készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 0 °C-ra lehűtjük. A lehűtött oldathoz óvatosan 16 ml vizet adunk, majd az elegyet szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradék olajat sósavas etanolban oldjuk. Az oldatot szűrjük, majd a kapott szilárd anyagot szárítjuk. A sósavas só olvadáspontja 214—218 °C. Hozam 88%. 15. példa 3-metil-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirimidino[3,4-a]dibenzo [c,f ]azepin. 2 g 6-metilaminoetil-5,6-dihidro-1 lH-dibenzo [b,e] azepint oldunk fel széndiszulfidban, majd az oldatot 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. E művelet során csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk. A maradékot (4-tio-származék) tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot 2,0 g lítiumalumíniumhidridnek 25 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk. A kapott anyagot all. példa B pontja szerint redukáljuk és tisztítjuk. A vegyület furmarátsójának olvadáspontja: 190—192 °C. Hozam: 0,5 g. 16. példa 3-metil-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirimidino[3,4-a]dibenzo [c,f Jazepin 4,8 g 6-metilaminometil-5,6-dihidro-llH-dibenzo[b,e]azepint 50 ml benzolban oldunk, majd az oldathoz 1,8 ml piridint és 3 ml klórhangyasavmetilésztert adunk. Az elegyet 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd az elegyet vízhez öntjük és toluollal extraháljuk. A tolűölos extraktumot 2 n kénsavval, majd vízzel mossuk, végül vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 4,1 g nyers 4-oxo-vegyület marad hátra, amit lítiumalumíniumhidriddel redukálunk a 11. példa B pontja szerint. A fumarát-só olvadáspontja: 192—193 °C. Hozam: 3,5 g. 12 17. példa Tablettakészítés A hatóanyagot, laktózt és a Macrogol 6000 elegyét granuláljuk. A művelethez providone metilén-5 kloridos oldatát alkalmazzuk. A kapott anyagot szitán áttörjük és szárítjuk. A többi komponens hozzáadása után tablettákat sajtolunk. A tablettákat a filmképző anyag oldatával fújjuk be. 10 A tabletta összetétele: 3-metil-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirimidino-[3,4-a]dibenzo[c,f]-azepin 10,0 mg laktóz 60,8 mg providone 1,6 mg 15 Macrogol 6000 3,2 mg primo jel 4,0 mg magnéziumsztearát 0,4 mg 20 25 45 Filmbevonat összetétele: hidroxipropilmetilcellulóz mintegy etilcellulóz mintegy talkum mintegy Macrogol mintegy szorbitánlaurát mintegy 80,0 mg 2,1 mg 0,6 mg 0,3 mg 0,9 mg 0,02 mg 18. példa Inj ekciókészítés A hatóanyagot és az egyéb komponenseket nitro-30 génnel telített aqua dest. pro. inj.-ben feloldjuk. Sósav segítségével a pH-t 3,5-re állítjuk. Az oldatot membránszűrő segítségével (0,2 [x pórusátmérőjű) sterilezzük. A steril oldatot aszeptikus körülmények között üvegampullákba töltjük. A művelet során 35 az oldatot a közvetlen fénytől védjük. Injekciós oldat összetétele: 3-metil-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirimidino[3,4-a]dibenzo[c,f]-azepin-fumarát 4 mg mannit 50 mg 40 hidroxibenzoesavmetilészter 0,85 mg hidroxibenzoesavpropilészter 0,15 mg sósav, a 3,5 pH beállításához aqua dest, pro inj. ad 1 ml Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek és a vegyületek savaddíciós sóinak és kvaterner ammónium-vegyületeinek racemátjaik vagy optikai izo-50 merjeik alakjában történő előállítására, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, metilén-i vagy —NR4 csoport, ahol R 4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, 55 r ós s értéke 0 vagy 1, R1 és R 2 jelentése halogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxivagy trifluormetil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos 60 alkil-csoport vagy 7—9 szénatomos fenilalkil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol R1; R 2 , R 3 , X, r és s jelentése a fenti és Q jelentése két hidrogénatom vagy egy 65 oxigénatom, valamely III általános képletű vegyü-6
