167206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,10,14B-hexahidro-pirimidino ő3,4-A] dibenzo [C,F]azepinek, -pirimidino[3,4-D]dibenzo [B,F](1,4) diazepinek, 1,3,4,14B-tetrahidro- 2H-pirimidino [3,4-D] dibenzo [B,F] (1,4) oxazepinek és -tiazepinek előállítására
167206 együttes jelentése kénatom, kondenzáljuk, majd egy, az Y helyén oxigén- vagy kénatomot és/vagy a Q helyén oxigénatomot tartalmazó IV általános képletű vegyületet, ahol R1; R 2 , R 3 , r és s jelentése a fenti, redukálunk, majd kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületből, ahol R1; R 2 , R3 , r és s jelentése a fenti, savaddíeiós sót, vagy kvaterner ammónium-vegyületet állítunk elő, illetve kívánt esetben egy kapott vegyületet rezolválunk. Zx és Z 2 jelentése általában halogénatom, adott esetben szubsztituált aminocsoport, adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxil- vagy merkaptocsoport, vagy a Zx és a Z 2 szubsztituens együttesen jelenthet kén- vagy oxigénatomot. Abban az esetben, ha Y jelentése két hidrogénatom, Zx és Z 2 jelentése célszerűen halogénatom vagy hidroxil-csoport. A III általános képletű vegyületek közül ebbe a csoportba tartoznak a metilénklorid, metilénbromid vagy a metiléndiol (azaz vizes formaldehid-oldat). Abban az esetben, ha Y jelentése oxigén- vagy kénatom, Zx és Z 2 jelentése célszerűen halogénatom, adott esetben szubsztituált amino-csoport, éterezett vagy szulfonált hidroxil- vagy merkapto-csoport, vagy Zx és Z 2 jelentése együttesen kénatom. A III általános képletű vegyületek e csoportjához tartoznak az alábbi vegyületek: foszgén, tiofoszgén, halogén-hangyasav-észterek, mint klór-hangyasav-etilészter, a szénsav-észterek, mint dimetil- vagy dietilkarbonát, karbamid, vagy karbamid-származékok, mint tiokarbamid, vagy AZ N, N'-karbonil-di-imidazol és a széndi-szulfid. III általános képletű vegyületként célszerűen metilénhalogenidet vagy vizes formaldehidet alkalmazunk abban az esetben, ha a II általános képletű kiindulási vegyület nem tartalmaz ketoncsoportot (Q = H2), ez esetben közvetlenül a találmány szerinti vegyülethez jutunk. Abban az esetben, ha Y helyén oxigén- vagy kénatomot tartalmazó III általános képletű vegyületet és/vagy a Q szubsztituens helyén oxigénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületet alkalmazunk, a kapott IV általános képletű vegyületet redukcióval alakíthatjuk át a találmány szerinti vegyületté. A redukcióhoz bármely megfelelő redukálószert felhasználhatjuk, így alkalmazhatunk fémhidrideket, mint nátrium-hidridet, lítiumalumíniumhidridet vagy diboránt. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel is elvégezhetjük egy fém vagy egy fém vegyület jelenlétében. Abban az esetben, ha Zx és/vagy Z 2 jelentése halogénatom, a reakcióelegyhez a hidrogénhalogenid eltávolítására alkalmas vegyületet, pl. piridint, trietilamint adunk. A kondenzációs reakciót bármilyen megfelelő oldószerben elvégezhetjük. Abban az esetben, ha valamely III általános képletű vegyületként metilénhalogenidet alkalmazunk, célszerűen egy aprotonos poláros oldószert, mint dimetilszulfoxidot, szulfolánt vagy acetonitrilt használunk. Másik megoldásként a kondenzációt oldószer távollétében, kizárólag egy III általános képletű vegyülettel is elvégezhetjük. Abban az esetben, ha valamely III általános képletű vegyületként karbamidot alkalmazunk, a kondenzációt ömledékben is elvégezhetjük. A II általános képletű kiindulási vegyületet ismert módon állíthatjuk elő, így pl. a 6-klórmetil-5 -HH-dibenzo[b,e]azepint egy cianiddal, pl. nátriumcianiddal reagáltatjuk. A kapott nitril-vegyületet ezt követően redukáljuk, amikor egy aminovegyületet kapunk ós utólagosan, kívánt esetben egy Rg-csoportot viszünk be a vegyületbe. Ebben 10 az esetben a Q helyén H2 -t tartalmazó II általános képletű vegyülethez jutunk. A Q helyén oxigénatomot tartalmazó II általános képletű vegyület előállításánál oly módon járunk el, hogy a nitrilvegyületet hidrolizáljuk, majd ezt követően visz-15 szűk be a vegyületbe az R3 -csoportot. A találmány szerinti vegyületek savaddíeiós sóit ismert módon állítjuk elő. A szabad bázist egy gyógyászatilag alkalmas savval, mint sósav, hidrogénbromid vagy hidrogónjodid, foszforsav, ecet-20 sav, propionsav, glikolsav, maleinsab, borosátynkősav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, szalicilsav vagy benzoesav reagáltatjuk. A gyógyászatilag megfelelő kvaterner ammónium-vegyületeket, célszerűen az 1—4 szénatomos alkil-kvaterner ammó-25 nium-Vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületeket alkil-halogenidekkel, így metiljodiddal, vagy metilbromiddal reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyületből látható, hogy 30 a találmány szerinti vegyületek aszimmetriás szénatommal rendelkeznek. Ennek következtében gyógyászatilag alkalmas antipódokat vagy racém vegyületeket állíthatunk elő. A racém vegyületből az optikailag aktív vegyületeket ismert módon külö-35 nítjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy a kiindulási vegyületként alkalmazott II általános képletű vegyület racém keverékét választjuk szét optikailag aktív enantiomerekké, majd ezt követően hajtjuk végre a kondenzációs reakciót. Másik megoldásként 40 a közbenső terméket is rezolválhatjuk. A kondenzációs reakciót követően a benzolgyűrűkön lévő egy vagy két szubsztituenst további átalakításnak vethetünk alá. így pl. egy jelenlévő hidroxil-csoportot alkoxi-csoporttá alakíthatunk, 45 egy metoxi-csoportot hidroxil-csoportra cserélhetünk le. A kondenzációs reakciót követően az N3 nitrogénatomra alkilezéssel vagy aralkilezéssel vihetjük fel az R3 szubsztituenst. A kondenzációs reakciót 50 követően a vegyületet N-acilezhetjük is, majd az N-acil-csoportban lévő karbonilcsoportot redukálhatjuk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek az N3 nitrogénatomon alkil- vagy aralkil-55 szubsztituenseket tartalmaznak, ismert módon szubsztituálatlan vegyületekké alakíthatjuk át. E műveletet oly módon végezhetjük, hogy a szubsztituált vegyületet klórhangyasav-észterrel hőkezeljük, majd ezt követően hidrolizáljuk. 60 A találmány szerinti vegyületek az 1 229 252 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban ismertetett piperazin-származékoktól nagymértékben eltérő farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. 65 A találmány szerinti vegyületek a rezerpin-2
