167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására
13 1672Ő5 14 íiidroxi-16a, 17a-dimetil-5ß-pregnan-20-on-3-tetrahidropiranil-éter-11-aeetát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét —5 °C-ra emelkedni hagyjuk, majd 10 ml metil-jodidot adunk az elegyhez. A kapott terméket a 8. példában ismertetett módon hidrolizáljuk és feldolgozzuk, illetve metilénkloriddal végzett extrakció útján a 3a, llß-dihidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-5ß-pregnan-20-on-llpropionát és a 3a, llß-hididroxi-16a, 17a, 21-trimetil-5ß-pregnan-20-on-ll-izobutirat 5:1 arányú, nem kristályos elegyét elkülönítjük. Ha a fentiekben ismertetett módon llß-hidroxi-16a, 17a-dimetil-5ß-pregnan-3, 20-dion-3-dimetilketál-acetátból indulunk ki, akkor a llß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-5ß-pregnan-3, 20-dion-llpropionát és a llß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-5ß-pregnan-3, 20-dion-ll-izobutirát nem kristályos elegyét kapjuk. 10. példa 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21, 21-tetrametil-pregn-5-én-20-on 40 ml, kondenzáló berendezéssel visszafolyatott folyékony ammóniához keverés közben 1 g fémnátriumot adagolunk kis darabokban. Ha a fémnátrium-oldat kék színe eltűnik (ez katalizálható vas (III)-só adagolás útján), a folyékony ammóniához 1 g 3ß-hidroxi-16a, 17a-dimetil-pregn-5-én-20-on 20 ml fómnátriummal vízmentesített tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk lassan. 1,5 óra elteltével 5 ml vízmentes metil-jodid 20 ml tetrafuránnal készült oldatát adagoljuk cseppenként a reakcióelegyhez. Egy éjszakán át tartó keverés után — miközben az ammónia elpárolog — 0,6 g ammónium-klorid 20 ml vízzel készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és a kapott vizes elegyet 50 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist ismételten kétszer 25 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres extraktumokat híg sósavval, nátrium-tioszulfát-oldattal ós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, amikoris nyúlós csapadékot kapunk. A nyúlós csapadékot — mely nem más, mint a 3-metil-éter-származék — 15 ml éterben feloldjuk, majd az éteres oldathoz bór-trifluorid-dietil-éter komplex vegyületet (7 ml) és 40 ml ecetsavanhidridet adunk, a kapott elegyet 0 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, majd jégre öntjük. A kicsapódó terméket kiszűrjük, metanolban kálium-karbonáttal hidrolizáljuk, és aceton-éter-elegyből kristályosítjuk. így 0,7 g 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21, 21-tetrametil-pregn-5-én-20-ont kapunk, melynek olvadáspontja 151— 166 °C. 11. példa 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21, 21-tetrametil-pregn-5-én-20-on A 10. példában ismertetett módon 1,4 g 3ß-hidroxi-16a, 17a-dimetil-pregn-5-én-20-on-3-tetrahidropiranil-étert 1 g fémnátrium 40 ml folyékony ammóniával készült oldatával, majd 5 ml metiljodiddal kezeljük. A nyers terméket 12 ml 80%os ecetsavban feloldjuk, és a kapott oldatot 30 percen át forraljuk. A víz hozzáadása hatására kiváló csapadékot szűrés útján elkülönítjük, megszárítjuk és aceton-éter-elegyből kristályosítjuk. így 0,85 g 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21, 21-tetrametü-pregn-5-én-20-ont kapunk. A kapott termék azonos a 10. példában ismertetett módon előállított termékkeL 5 A fentiekben ismertetett eljárással 16a, 17adimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-dion-3-dimetilketálból kiindulva 16a, 17a, 21, 21-tetrametil-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-dion (olvadáspontja 126—133 °C) állítható elő. 10 12. példa 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21, 21-tetrametil-pregn-5-én-20-on Nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 2 g 15 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregn-5-én-20-on és 0,1 g réz (Il)-acetát 100 ml, fémnátriummal vízmentesített tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben lassan metil-megnézium-bromid 1,0 n tetrahidrofurános oldatából 60 ml-t adagolunk. 20 A kapott oldatot 3 órán át keverjük, majd 20 ml vízmentes metil-jodidot adunk hozzá, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Ezt követően a metil-jodidot ledesztilláljuk, és a kapott oldatot hűtés után 300 ml 25 vízbe öntjük, mely 10 g ammónium-kloridot és 5 g nátrium-tioszulfátot tartalmaz. A kicsapódó terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A fentiekben ismertetett kezelést ötször egymásután megismételjük, minden egyes alkalommal az előző 30 kezelés során kapott terméket gondosan megszárítva. A terméket végül szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, majd aceton és éter elegyéből kristályosítjuk. így 0,5 g 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21, 35 21-tetrametil-pregn-5-én-20-ont kapunk. A kapott termék azonos a 10. példában ismertetett módon előállított termékkel. 13. példa 40 16a, 17a, 21-trimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-dion 5,2 g 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-5a,-pregn-9(ll)-én-20-on 50 ml acetonnal készült oldatát 7 ml 8 n krómsav-oldattal kezeljük 10 percen át külső 45 hűtés alkalmazásával. A krómsav feleslegét izopropanollal hatástalanítjuk, majd az elegyet szűrjük, mossuk és megszárítjuk. így 4,9 g 16a, 17a, 21-trimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 173—176 °C. 50 A fentiekben ismertetett módon 3ß-hidroxi-16ß, 17ß, 21-trimetil-pregn-9(ll)-én-20-onból és 3ß, llß-dihidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-5a-pregnán-20-on-ll-acetátból kiindulva 16ß, 17a, 21-trimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-diont (olvadáspontja 170— 55 171,5 °C) és llß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-5apregnán-3, 20-dion- 11-acetátot (olvadáspontja 158—163 °C) kapunk. 14. példa 60 16a, 17a, 21-trimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-dion Nitrogénatmoszférában 0 °C-on mólekvivalens lítium-diizopropil-amid (1,23 ml diizopropil-aminból előállítva) 8 ml tetrahidrofuránnal készült olda-65 tához keverés közben 2 g 16a, 17a-dimetil-5a-7
