167204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-(4-fenil-piperazino)-etil]-indolinok előállítására
1672Ö4 nyomáson hidrogénezzük. A redukciót célszerűen 1—4 atm. nyomású hidrogéngázzal végezzük. A katalitikus hidrogénezés szempontjából a hőmérséklet nem döntő jelentőségű, előnyösen azonban 0—50 °C hőmérsékleten, rendszerint szobahőmérsékleten végezzük a reakciót, mert akkor érjük el a legjobb eredményeket. Katalizátorként használhatunk egyrészt alapfém-típusú katalizátort, így nikkel- vagy rézkromitot vagy nemesfém-katalizátort, így finom eloszlású platinát, palládiumot vagy ródiumot. A nemesfém-katalizátort előnyösen valamilyen hordozón, így finom eloszlású alumíniumon, aktív szénen vagy kovaföldön, kereskedelemben hozzáférhető alakban használjuk. A hidrogénezést addig folytatjuk, míg a kívánt mennyiségű hidrogéngáz elnyelődik, amikoris a hidrogénezés leáll. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös, vagyis a kiindulási anyaggal, a termékkel és a hidrogénnel a reakció körülményei között nem reagáló vegyületet választunk. Különféle oldószereket használhatunk erre a célra, és közülük a megfelelőt minimális laboratóriumi vizsgálattal választjuk ki a kiindulási anyagként használt indol-vegyületnek megfelelően. A katalitikus redukciót általában vízben, rövidszénláncú alkanolban, így metanolban vagy etanolban, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkanolban, így 2-metoxi-etanolban vagy 2-etoxi-etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetilformamidban végezzük. A reakció szempontjából közömbös oldószerhez előnyösen egy erős savat, célszerűen sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, fluorobórsavat vagy más hasonló savat adunk. Ha a reakcióelegyben egy ilyen sav van jelen, feltehetően egyensúly áll be az indol és annak indoleninsoja között, amint azt a ,,C" reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakcióvázlaton.B^, R2 , R 3 , R 4 és R 5 jelentése a fenti, X az erős sav savmaradéka, így például Cl-, Br _ , S04 vagy BF 4 . A redukció valószínűleg az indoleninsón megy végbe, és amint ez a vegyület indolinná alakul át, a ,,C" reakcióvázlat szerinti egyensúly az indoltól az indolenin felé tolódik el. A találmány szerinti új redukciós eljáráshoz a kémiai redukálószerek egész sora használható. A redukciót végezhetjük ásványi sav és egy aktív fém, így sósav és cink, ón vagy vas keverékével vagy fémpárokkal, így rézzel és cinkkel, ónnal és higanynyal, alumíniumamalgámmal vagy magnéziumamalgámmal. Előnyösen ón és sósav keverékét használjuk. Ha e kémiai redukciót vizes rendszerben végezzük, néhány esetben kívánatos vízzel elegyedő szerves oldószert használni, különösen akkor, ha a kiindulási indolvegyület kevéssé oldódik a reakcióelegyben. A vízzel elegyedő oldószer nem befolyásolja a reakciót, sőt inkább fokozza a redukció hatásosságát, így például a reagensek érintkezésének elősegítésével lerövidíti a reakcióidőt. Ilyen oldószerként számos vegyületet használhatunk, ezek közül megemlítjük a dimetilformamidot, a dimetoxietánt, a metanolt, az etanolt, a dioxánt és a tetrahidrofuránt. A termékeket a szokásos módszerek alkalmazásával nyerjük ki a redukció után kapott reakcióelegyből. így például oly módon járunk el, hogy a katalizátort kiszűrjük, és a terméket az oldószerrel, így éterrel vagy hexánnal kicsapjuk, vagy az oldatot előnyösen csökkentett nyomáson betöményítjük. Adott esetben az említett módszereket kombinálhatjuk. A kémiai redukció után kapott 5 reakcióelegy feldolgozását is bármely ismert módon végezhetjük, így kicsapással, betöményítéssel, oldószeres extrakcióval vagy e módszerek kombinációjával. Az elkülönített terméket az indol-vegyületek tisztítására ismert bármely módon tisztíthatjuk, 10 így átkristályosíthatjuk különféle oldószerekből és oldószerkeverékekből, kromatografálhatjuk vagy ellenáramú megosztásos módszerrel tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre és nem 15 toxikus dózisokban erős trankvilláns hatást mutatnak. A trankvilláns hatás kiértékelését célszerűen a spontán motoraktivitás állatokon való csökkenésének aktofotométeres mérése alapján végezzük. (Az aktofotométer egy fotoelektromos műszer, 20 amellyel a lokomotoros aktivitást lehet kvantitatívan mérni.) A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok fokozatosan változó dózisait adtuk be egerek egy csoportjának, és megállapítottuk az összehasonlító csoporthoz képest jelentős 25 motoraktivitás-csökkenést előidéző dózistartományt. A motoraktivitás csökkenésének a trankvilláns hatás meghatározására való felhasználását az alábbi közlemények ismertetik: W. D. Gray, A. C. Osterberg és C. B. Rauh; Archives Inter-30 nationales et de Therapie, 134, 198. o. (1961) és W. J. Kinnard és C. J. Carr, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 121, 354. o. (1957). Az alábbi táblázatban felsorolunk néhány talál-35 mány szerinti eljárással előállított vegyületet, és közöljük a vegyületeknek azt a dózisát (MDD50 ) amely a motoraktivitás 50%-os csökkenését idézte elő. 1. táblázat 40 Vegyület MDD50 (mg/kg) 3-[2-(4-fenil-piperazino)-etil]-indolin-45 -dimaleát 13 3-{2-[4-(o-metoxifenil)-piperazino]-etil}-indolin-trihidroklorid 7 5,6-dimetoxi-2-metil-3-[2-(4-fenil-piperazino)-etil]-indolin 0,2 50 6,7-dihidro-7{-2- [4-(o-metoxifenil)-piperazino]-etü}-5H-l,3-dioxolo[4,5-f]indol-difumarát 1,1 5-metoxi-2-metil-3-[2-(4-fenil-piperazino)-etil]-indolin 12 55 5-metoxi-2-metil-3-{2- [4-(o-metoxifenil)--piperazino]-etil}-indolin 25 5-metoxi-3-{2-[4-(o-metoxifenil)-piperazino ]-etil}-2-metil-6-nitro-indolin 19 3-{2-[4-(o-metoxifenil)-piperazino]-60 -etil}-5-nitro-indolin-dihidroklorid 6 5,6-dimetoxi-3-{2-[4-(o-metoxifenil)-piperazino ]-etil}-indolin-trihidroklorid 9 A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg 65 közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül: 2
