167202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxiprosztaglandin- származékok előállítására
167202 hidrogénatom vagy rövidszéníáncú alkanoiloximetil, és R4 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport — (AlkO)2 POCH 2 CO—(c)—CH 3 általános kópletű Witting-reagensekből — ahol (c) jelentése a fenti, és Alk 1—3 szénatomos alkil-csoportot jelent — előállított ilidekkel reagáltatjuk bázis jelenlétében, a kapott (VI) általános képletű vegyületeket — ahol R2', R 4 és (c) jelentése a fenti —alkálifém-bórhidriddel redukáljuk, majd kívánt esetben az így kapott, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket R5 helyén éterképző védőcsoportot, előnyösen tetrahidropiran-2-il-csoportot tartalmazó származókaikká alaítjuk át. A találmány szerinti eljárással a természetes prosztaglandin-származékokra jellemző transzkonfigurációjú oldalláncokat tartalmazó vegyületekhez jutunk. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. A farmakológiai kísérletek során a vegyületek vérnyomáscsökkentő, antihipertenzív, bronchus-görcsoldó és gyomorsavszekréciót gátló hatást fejtettek ki. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek a magas vérnyomással járó rendellenességek, az asztmatikus állapotok, és a túlzott goyomorsavszekrócióval járó megbetegedések (például gyomorfekély) kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek további előnyös sajátsága, hogy meggátolják a vérlemezkék aggregációját és elősegítik a már aggregált vérlemezkék szétválását; ennek megfelelően a trombózis megelőzésére és kezelésére is felhasználhatók. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását a „Screening Methods in Pharmacology" szakkönyv (Academic Press, New York and London, 1965) 146. oldalán leírt eljárás módosított változatával vizsgáltuk. Kísérleti állatként altatott macskákat alkalmaztunk, és a hatóanyag intravénás beadása előtt, illetve után megmértük az állatok artériás középnyomását. A vegyületek e kísérletben jó vérnyomáscsökkentő hatást mutattak. A vegyületek továbbá az A. Grollmann módszerével (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 7, 102. [1954]) kísérletre előkészített, renalis hipertenzióban szenvedő patkányokon antihipertenzív hatást fejtettek ki. A vérnyomást ebben az esetben H. Kersten módszerével mértük (J. Lab. Clin. Med., 32, 1090. [1947]). Az (I) általános képletű vegyületek a Brit. J. Pharmacol. 16, 59. (1961) szakcikkben ismertetett vizsgálat egy módosított változatában csökkentették a bronchus-görcsöt, ennek megfelelően bronchus-görcsoldó szerekként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek a. H. Shay módszere szerint (Gastroenterol, 26, 906 [1954]) patkányokon végzett kísérletben csökkentették a gyomorsav-szekréciót, ezért gyomorsavszekréciógátló szerekként is felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek vérlemezkék aggregációjára kifejtett hatását G. V. R. Born módszerének (Nature 194, 927. [1962]) egy módosított változatával vizsgáltuk. A vizsgálathoz a Bryston Manufacturing Limited cég (Rexdale, Ontario Kanada) által gyártott aggregométert használtunk fel. A vegyületek a kísérletben gátolták a vérlemezkék aggregációját és fokozták a már aggregálódott vérlemezkék szétválását, következésképpen a trombózis megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek tehát vér-5 nyomáscsökkentő vagy antihipertenzív szerekként, melegvérűek (például macskák vagy patkányok) gyomorsavszekrécióját gátló anyagokként, bronchus-görcsoldókként vagy a trombózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmas anyagokként hasz-10 nálhatók fel. A hatóanyagokat önmagukban, vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Az egyes terápiás célok eléréséhez szükséges dózis nagyságát a vegyületek oldhatósága, az adagolás 15 módja és az általános biológiai feltételek szabják meg. Az (I) általános képletű vegyületeket például keményítővel, laktózzal, szacharózzal agyagféleségekkel és ízesítő- és bevonóanyagokkal elegyítve orálisan beadható szilárd készítményekké alakít-20 hatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban előnyösen parenterálisan beadható készítmények formájában használjuk fel. E készítmények steril oldatok lehetnek, amelyek a hatóanyagon és az oldószeren kívül egyéb oldott anya-25 gokat, például az ozmózisnyomás beállításához szükséges mennyiségű nátriumkloridot vagy glükózt is tartalmazhatnak. Bronchus-görcs kezelésére a vegyületeket előnyösen aeroszolos készítményekké alakítjuk. 30 Az egyes esetekben beadandó hatóanyagmennyiség a kezelendő egyedtől és az adagolás módjától függően változik. Általában úgy járunk el, hogy a kezelést az optimálisnál lényegesen kisebb dózisokkal kezdjük, majd a dózist lassan és fokozatosan 35 az optimális hatás biztosításához szükséges értékre növeljük. Az (I) általános képletű vegyületeket olyan mennyiségben adjuk be, amely megfelelő hatást biztosít anélkül azonban, hogy kellemetlen vagy toxikus mellékhatásokat váltana ki. A vegyü-40 leteket előnyösen körülbelül 0,1—10,0 mg/kg dózisban adjuk be, e dózishatároktól azonban el is térhetünk. Megfelelő hatás biztosítása érdekében rendszerint körülbelül 0,5—5 mg/kg hatóanyagot adunk be. Ha a hatóanyagokat aeroszol formájában jut-45 tatjuk a szervezetbe, a porlasztandó folyadékhoz, például vízhez, etanolhoz, diklór-tetrafluor-etánhoz vagy diklór-difiuor-metánhoz előnyösen körülbelül 0,005—0,05% (I) általános képletű hatóanyagot adunk a szabad sav, a szabad sav nem toxikus 50 alkálifém-, ammónium- vagy aminsója vagy a sav észtere formájában. Az (I) általános képletű vegyületek abortuszt kiváltó hatását A. P. Labhestwar módszerével 55 (Nature 230, 588. [1971]) vizsgáltuk. A vegyületeket napi egy szubkután dózisban vemhes hörcsögöknek adtuk be a vemhesség 4., 5. és 6. napján, majd meghatároztuk a vetélések számát. E kísérlet 60 szerint az (I) általános képletű vegyületek abortuszt kiváltó hatással rendelkeznek. Ennek következtében az (I) általános képletű vegyületek abortusz előidézésére, vagy a szülés várható időpontjához közel eső időben a szülés megindítására is felhasználhatók. Ebben az esetben a hatóanyagokat intra-65 vénás infúzióban, 0,01—500 mg/kg Xperc sebes-3
