167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

17 167151 18 alakítható valamely más R' helyettesítővé vagy kicserélhető ilyen más R' helyettesítőre, a szakmában jól ismert eljárásokkal. így például a találmány szerinti eljárással előállított, 3-helyzetben acetoximetil-csoporttal helyettesített cefalosporinszármazékok erre alkalmas reagensekkel való kezelés útján a megfelelő, acetoxi-csoport helyett különféle más csoportokkal helyettesített származékokká alakíthatók át. Az erre alkalmas reagensek példáiként foszgén és valamely szekunder amin, valamely izocianát, alkálifém-toluolszulfinátok, alkálifém-azidok, polihidroxi-benzolok, N-(rövidszénláncú)-alkil-indojok, tiokarbamid, merkaptánok, foszfor-pentaklorid, tiocianátok, cikloalkil-xantátok, piridin, tiobenzoesav, N-alkil- és N,N-dialkil-tiokarbamidok, alkálifém-N-alkil és -N,N-dialkil-tiokarbamátok és hasonlók említhetők. így a 3-acetoxi-cefalosporin valamely kvaterner ammóniumvegyülettel, például piridinnel való reagáltatása útján a megfelelő 3-piridinometil-vegyületté alakítható át. Ha a 3-acetoxi-cefalosporin-vegyületeket citrus-acetileszteráz enzimmel kezeljük, akkor ezek a megfelelő 3-hidroximetil-vegyületté alakulnak át, amelyből acilezés útján további 3-aciloximetil-vegyületeket, például karbamoiloximetil- vagy aciltiometil-vegyületeket állíthatunk elő. Hasonlóképpen más 3-helyettesített cefalosporin-vegyületeket is előállíthatunk a szakmában jól ismert eljárások szerint. Egy N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoiloximetil-cspportnak vagy valamely heterociklusos amino-karbonamido-karboniloximetil-csoportnak a találmány szerinti eljárással kapott vegyületek 3-helyzetű szénatomjára való bevitelére például az az eljárás alkalmazható, hogy egy 3-hidroximetil-származékból indulunk ki, a 3-hidroximetil-7-meto x i - 7 -( 2 - tienil-acetamido)-cefalosporánsav-származékot foszgénnel és valamely di-(rövidszénláncú)-alkil-aminnal reagáltatjuk bázis jelenlétében. Ily módon a következő vegyületekhez juthatunk: dl-3-(N,N-dimetil-karbamoiloximetil)-7-metoxi--7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-nátriumsó, dl-3-(pirrolidinil-karboniloximetil)-7--metoxi-7-(2-tienil-acetamido)--decefalosporánsav-nátriumsó. A nitrogénatomon monoszubsztituált karbamoiloximetil-cefalosporin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely 3-hidroximetil-7-amino-cefalosporánsav-sót valamely alkalmas izocianáttal reagáltatunk. így például dl-3-(N-metil-karbamoiloximetil)-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-nátriumsót kapunk, ha dl-3-hidroximetil-7 - me t o xi - 7-(2-tienil-acetamido)-decef alosporánsav -nátriumsót nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében metil-izocianáttal reagáltatunk. A helyettesítetlen karbamoiloximetil-vegyületeket oly módon kapjuk, hogy valamely N-mono- vagy N-diszubsztituált karbamoiloximetil-vegyületet, például a N,N-di-p-metoxibenzil-karbamoiloximetilvagy N-2,2,2-triklóretil-karbamoiloximetil-származékot hasítási reakciónak vetjük alá. Helyettesítetlen karbamoiloximetil-csoportot képezhetünk a mole-5 kula 3-helyzetében oly módon is, hogy a megfelelő 3-hidroximetil-vegyületet triklóracetil-izocianáttal vagy klórszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk, majd a kapott reakcióterméket hidrolizáljuk. 10 Azt találtuk továbbá, hogy a fent leírt eljárásban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő a-amino-foszfonoecetsav-észter-származékokat a csatolt rajz szerinti (J) vázlatos reakció-folyamatábrán szemléltetett eljárással állíthatjuk elő, e reakció-15 folyamatábrán R és ^ jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. A (J) reakció-folyamatábrán ábrázolt eljárás során a kiindulási anyagként szereplő benzilamint 20 először a (XXVII) képletű 1,3,5-tribenzil-s-hexahidrotriazinná alakítjuk át formaldehiddel történő reagáltatás útján. Az így kapott reakcióterméket azután egy diszubsztituált foszfittal reagáltatjuk és így a (XXVIII) általános képletű foszfonáthoz 25 jutunk. Ezt a reakciót célszerűen oly módon folytatjuk le, hogy a diszubsztituált foszfít és a triazinszármazék elegyét 100 C° hőmérsékletre melegítjük és a reakció teljes végbemeneteléhez szükséges ideig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a 30 képződött (XXVIII) képletű reakcióterméket valamely savaddíciós só, például hidroklorid alakjában különítjük el a reakcióelegyből. Az így kapott N-benzilamino-metil-foszfonsav-sót palládiumos aktívszén jelenlétében redukáljuk és így a.megfelelő 35 (XXIX) általános képletű aminovegyületet kapjuk. A kapott savaddíciós sót valamely alkalmas oldószeres közegben, például kloroformban ammóniával reagáltatjuk és így a megfelelő aminhoz jutunk. A kivált ammóniumsót eltávolítjuk és a (XXX) álta-40 lános képletű amino-metil-foszfonsav-észtert az oldószer elpárologtatása útján nyerjük ki a reakcióelegyből. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a (XXIX) átalános képletű sót vizes dikálium-hidrogén-foszfát oldattal semlegesítjük és az így fel-45 szabadított (XXX) általános képletű amint valamely szerves oldószerrel, például diklór-metánnal extraháljuk a vizes reakcióelegyből. A (XXX) általános képletű vegyületet azután valamely aldehiddel, például benzaldehiddel való reagáltatás után 50 a megfelelő (XXXI) általános képletű Schiff-bázissá alakítjuk és ebből erős bázissal, például valamely szerves lítium-vegyülettel, mint fenil-lítiummal és ezt követően valamely halogénhangyasav-észterrel való reagáltatás útján a (XXXII) általános képletű 55 imin-származékot kapjuk. Ezt azután 2,4-dinitro-fenil-hidrazinnal reagáltatjuk p-toluolszulfonsav-monohidrát jelenlétében, vagy pedig éteres közegben p-toluolszulfonsav-hidráttal és ezt követően a kapott aminsót semlegesítjük, így azután a kívánt 60 (I) általános képletű a-amino-foszfonoecetsav-észterhez jutunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, valamint a kiindulási anyagok előállítását 65 és a fentiekben vázolt további eljárás-változatokat közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 9