167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

167151 AC 45 46 hűtjük, majd vízmentes magnézium-szulfát rétegen keresztül leszűrjük. Az éteres szűrletet, amely a diazo-ketont tartalmazza, jégfürdőben hűtjük és vízmentes hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk keresztül rajta a nitrogén-fejlődés megszűnéséig. A 5 kapott oldatot azután jéghideg vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékból csökkentett nyomáson történő desztilláció útján kapjuk az l-klór-3-metoximetiloxi-propán-2-ont. 10 47. példa 15 dl-7a-Azido-3-metoxirnetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter. 4,33 g 5-metoximetiloximetil-6H-l,3-tiazin4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter és 1,38 g trietil-amin 20 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát 0 C° hőmérsékleten nitrogén-gázáramban keverjük. Az oldathoz 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 1,63 g azido-acetilklorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet hidegen további 1 óra hosszat 25 keverjük, majd vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk: ily módon dl-7a-azido-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2- 30 -triklóretilésztert kapunk. 48. példa 35 dl-7a- Amino- 3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter. 1,63 g dl-7a-azido-3-metoximetiloximetil-cef-3- 40 -em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert 80 ml benzolban, 0,8 g platina-oxid hozzáadásával 2,7 atm nyomáson 1 óra hosszat hidrogénezünk. Az elegyet azután leszűrjük és bepároljuk, olajszerű maradékként kapjuk a dl-7a-amino-3-metoximetiloximetil- 45 -cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert. 49. példa 50 dl-7a-Benzilidénamino-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter. 1,18 g dl-7a-amino-3-metoximetiloximetil-cef-3- 55 -em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter, 0,37 g benzaldehid és 7,50 g magnézium-szulfát elegyét 75 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 96 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott olajszerű 60 maradékot petroléterrel 5 részletben eldörzsöljük, majd benzollal hígítjuk és újból bepároljuk. Maradékként dl-7a-benzilidénamino-3-metoximetiloximetü-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 65 50. példa dl-7|3-Benzilidénamino-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilészter. 494 mg dl-7a-benzilidénamino-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogén-légkörben acetonos szárazjég-fürdőben hűtjük és 435 [A 2,3 mólos, benzol és éter 7:3 arányú elegyével készített fenil-litium-oldatot adunk hozzá. Az elegyhez ezután 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 19 ml dimetil-formamidot. A reakcióelegyhez 0,18 ml víz és 0,14 ml ecetsav 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk a reakció megszakítása céljából. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, benzollal hígítjuk és vízzel hatszor mossuk. A második mosóvizet 3 pH-értékű foszfát-pufferoldattal megsavanyítjuk, az ötödik mosóvizet pedig 9 pH értékű foszfát-pufferoldattal meglúgosítjuk. Az ilyen módon vég'zett mosás után a benzolos oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Maradékként dl-7a-benzilidénamino-3--metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter és dl-7|3-benzilidénamino-3-metoximetiloximetil-cef-3-em4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter elegyét kapjuk. 51. példa dl-7j3-Amino-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter. 166 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát 25 ml abszolút etanollal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 172 mg 2,4-dinitro-fenil-hidrazint. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 430 mg dl-7-benzilidénamino-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert (az alfa- és béta-izomerek elegye) adunk hozzá 3 ml kloroformban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldattal, majd 15 ml vízzel kezeljük, azután 3 x 20 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Maradékként dl-7a-amino-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilészter és dl-7/3-amino-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter elegyét kapjuk. 52. példa dl-7a-(D-a-azido-fenil-acetamido)-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilészter és dl-7j3-(D-a-azido-fenil-acetamido)-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretil észter 325 mg dl-7-amino-3-metoximetiloximetil-cef-3-•em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter (az alfa- és 23