167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
167141 11 közölt elméleti fejtegetésekkel korlátozni, ugyanis az aminoadipoil-csoport lehasadása más körülmények között más mechanizmus szerint is végbemehet. Az amino- és karboxil-csoportokra felvitt védő- 5 csoportokat önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le. A triklóretoxikarbonil-csoportot pl. cink-ecetsav rendszerrel, a terc-butoxikarbonil- és benzhidril-csoportot trifluorecetsawal távolíthatjuk el. 10 Azt tapasztaltuk, hogy az új 7-diacilamido-vegyületek nemcsak a monoacilezett cefalosporin-vegyületek előállításának értékes közbenső termékei, hanem különféle kórokozó mikroorganizmussal szemben antimikróbás hatást fejtenek ki, 15 így önmagukban is felhasználhatók antimikróbás hatóanyagokként. A találmány szerinti eljárással a 7-(D-5'-amino-5'-karboxi-valeramido)-3-karbamoiloxi-metil-7-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat a (H) reakciósorozatban 20 vázolt módon alakíthatjuk a megfelelő 7-(2-tienil-acetamido)-vegyületté. A (H) reakciósorozatban vázolt eljárás első lépésében a kiindulási anyagot triklóretoxikarbonilkloriddal acilezzük, majd a kapott N-triklór- 25 etoxikarbonil-vegyületet difenil-diazometánnal reagáltatjuk. A kapott cefalosporánsav-dibenzhidrilészter-származékot trimetil-szilil-trifluoracetamiddal és 2-tienil-acetilkloriddal reagáltatjuk. A reakció során a megfelelő 7-[(D-5'-triklóretoxikarbonil-amino-5'- 30 -karboxi-valeril)-(2-tienil-acetamido)]-vegyület képződik. A kapott termék aminoadipoil-csoportját lehasítjuk (a vegyületet sav jelenlétében cinkkel kezeljük), majd a kapott 3-karbamoiloxi-metil-7-(2--ti enil-acetamido)-decefalosporánsav-benzhidrilészter 35 benzhidril-csoportját eltávolítjuk. Az utóbbi reakcióban kapott szabad savat kívánt esetben önmagában ismert módon sóivá alakíthatjuk. A fenti reakcióban 2-tienil-acetilklorid helyett egyéb acilezoszereket - pl. az Rj csoport jelen- 40 tésénél felsorolt gyököknek megfelelő acilezoszereket —. is felhasználhatunk, ekkor a megfelelő 7-acilamido-cefem-származékokat kapjuk. A fenti reakcióban acilezőszerként csak olyan vegyületeket használhatunk fel, amelyek szubsztituensei a to- 45 vábbi reakciólépésekben nem szenvednek változást. Ennek megfelelően az acilezőszer amino-, karboxilvagy hidroxil-szubsztituenseit a reakció előtt megfelelő védőcsoportokkal - pl. az előzőekben felsorolt csoportokkal - védeni kell. A védőcsopor- 50 tokát egy későbbi lépésben eltávolíthatjuk. A fenti reakcióban acilezőszerként pl. fenilacetilkloridot, 2 - f ur i 1 - a c e t ilkloridot, tiofenoxi-acetilkloridot, a-azido-fenil-acetilkloridot és hasonló vegyületeket használhatunk fel. Acilezőszerként a savhalogenidek 55 helyett a megfelelő anhidrideket, illetve vegyes anhidrideket is felhasználhatjuk. A fenti módszer — amelyben az acil-csoportokat más acil-csoportokra cseréljük- igen előnyös, ezzel az eljárással ugyanis közvetlenül előállíthatunk a 7-es helyzet- 60 ben aminoadipoilamido-csoporttól eltérő acilamido-csoportokat tartalmazó cefalosporin-származékokat, és nincs szükség arra, hogy az ismert cefalosporin-vegyületeket először a megfelelő 7-amino-cefalosporánsav-származékokká alakítsuk, 55 12 majd az így kapott terméket egy külön lépésben acilezzük. A fenti eljárásban a fermentációs úton kapott cefalosporin-vegyületeken kívül a 3-as helyzetben karbamoiloximetil- vagy acetoximetil-csoporttól eltérő helyettesítőt, pl. -CH2 A-csoportot tartalmazó cefalosporin-vegyületeket is felhasználhatunk kiindulási anyagként. A cefalosporánsav-származékok — pl. a 3-acetoximetil-7-acilámido-cefalosporin-vegyületek — 3-as helyzetű szubsztituensei önmagában ismert módon más szubsztituensekre cserélhetjük. A fenti eljárással pl. olyan cefalosporin-származékokat állíthatunk elő, amelyek a 7-es és a 3-as helyzetben az 1. táblázatban felsorolt szubsztituenseket tartalmazzák. 1. táblázat 7-acilamido-szubsztituens 3-as helyzetű szubsztituens (XXXI) képlet (XXXII) képlet C6H 5 -S-CH 2 -CONH(XXXIII) képlet -CH3 (XXXVI) képlet -CH2OCONHCH 3 -CH2 OCONH, (XXXIV) képlet -CH2N(CH 3 ) 2 CH3 (CH 2 ) 3 SCH 2 -CONH- -CH 2 OCH 3 (XXXV) képlet (XXXVII) képlet Ha a 3-acetoximetil-cefalosporánsav-származékokat megfelelő reagensekkel reagáltatjuk, a 3-as helyzetű acetoximetil-csoport acetoxi-csoportját egyéb csoportokká alakíthatjuk. Reagensként pl. foszgént és szekunder amint, izocianátokat, polihidroxibenzolt, N-rövidszénláncú alkil-indolt, tiokarbamidot, merkaptánokat, foszforpentakloridot, tiocianátokat, cikloalkil-xantátokat, piridint, tiobenzoesavat, N-alkil- és N,N-dialkil-tiokarbamidokat, alkálifém-N-alkil- és -N,N-dialkil-tiokarbamátokat és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A fenti módon pl. a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 3-piridinium-metil-7-metoxi-7-(2-furil--acetamido)-decefalosporánsav, 3-tiuronium-metil-7-metoxi-7-fenilacetamido-decefalosporánsav, 3-(etiltio-metil)-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav, 3-(N,N-dimetiltiokarbamoiltio-metil)-7--metoxi -7-tetrazolil-acetamido--decefalosporánsav, 3-piridinium-7-etoxikarbonilamino-7-(2--tienil-acetamido)-decefalosporánsav, 3-(benzoiltio-metil)-7-metoxi-7-(2-karboxi-3-fenil-acetamido)-decefalosporánsav, 3-(toluol-p-szulfonil-metil)-7-metoxi-7-(2--tienil-acetamido)-decefalosporánsav, 3-(azidometil)-7-metoxi-7-(2-furil--acetamido)-decefalosporánsav, 6
