167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
37 167141 38 széntetrakloridban levő terméket kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Monobenzhidril-fenil-malonilkloridot kapunk. B) lépés: 7-(2-Karboxi-2-fenil-acetamido)-7- 5 -metoxi-cefalosporánsav-dinátriumsó 400 mg 7-(2-karboxi-2-fenil-acetamido)-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészterhez 0 C°-on 1,2 ml anizolt és 6 ml trifluorecetsavat adunk, és az 10 elegyet 2 percig 0 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet fagyasztjuk, az illékony komponenseket nagy vákuumban, alacsony hőmérsékleten kiűzzük, a maradékot anizollal hígítjuk, majd az anizolt 25 C°-on, csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A szabad savat 15 tartalmazó maradékot 20 ml 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát-oldatban felvesszük, az oldatot kevés metilénkloriddal négyszer mossuk, sósavval megsavanyítjuk, nátriumkloriddal telítjük, végül 4x10 ml etilacetáttal éxtraháljuk. Az etilacetátos 20 oldatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 218 mg 7-(2-karboxi-2-fenil-acetamido)-7--metoxi-cefalosporánsavat kapunk. A sárga szirup- 25 szerű terméket 79 mg nátriumhidrogénkarbonát 5 ml vízzel készített oldatában oldjuk, és az oldatot1 fagyasztva szárítjuk. 182 mg 7-(2-karboxi-2-fenil-acetamido)-7-metoxi-cefalosporánsav-dinátriumsót kapunk. A kapott terméket 550 mg azonos, azon- 30 ban egy másik szintézisből kapott termékkel egyesítjük, és 10 ml vízbén oldjuk. Az oldatot szűrjük és fagyasztva szárítjuk. 647 mg terméket kapunk. Ultraibolya spektrum (pH = 7) : Xmax-: 265 nm (e = 6300). A termék deutériumoxidban felvett 35 NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: r = 7,90 (3H, s, acetil), 6,70, 6,54 (2H, AB-q, diasztereomer S-CH2 -), 6,50, 6,38 (3H, d, diasztereomer OCH3 csoportok), 5,22 (2H, széles s, -CH2 0-), 4,85 (1H, s, C 6 H), 2,55 (5H, s, 40 aromás protonok). A széles HOD-sáv elfedi a malonil-protonok sávjait. A termék pH = 7 értékű közegben végzett elektroforézis során egyetlen foltot ad, amely dianionra jellemző. A termék 10%-os vizes oldatának pH-értéke 8,8. 45 Elemzés CJOHJ 8 N 2 S0 4 Na 2 +Na 2 C0 3 + + 0,4 NaHC03 + H 2 0 képletre Számított: C =38,59%, H=3,09%, N = 4,21%, S =4,81%, 50 hamu (Na-ban kifej ezve) 15,19%, Talált: C = 38,99%, H = 3,10%, N = 4,17%, S =4,91%, hamu (Na-ban kifejezve): 15,3%. 13. példa A) lépés: 7-Azido-7-benziloxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 60 2,4 g 7-azido-7-bróm-cefalosporánsav-benzhidrilészter [a 2. példa C) lépésében ismertetett termék], 1,5 g ezüst-tetrafluorborát és 10 ml benzilalkohol elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 65 Az elegyet 300 ml éterrel hígítjuk, és az ezüstsókat kiszűrjük. A szűrletet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A benzilalkohol fölöslegét vákuumszivattyú segítségével eltávolítjuk, az elegyet 18 órán át mágneses keverővel keverjük, ezalatt a benzilalkoholt kiűzzük a rendszerből. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexánnal kezdjük, majd növekvő mennyiségű metilénkloridot tartalmazó metilénklorid-hexán elegyekkel folytatjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 7-Azido-7-benziloxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. B) lépés: 7-Benziloxi-7-fenil-acetamido-cefalosporánsav-benzhidrilészter 1,2 g 7-azido-7-benziloxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 25 ml száraz etilacetáttal készített oldatához 1,2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrlethez 1,0 g fenilecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml éterrel és 200 ml pH = 7 értékű foszfátpufferoldattal hígítjuk. Az elegyet 0,5 órán át erélyesen keverjük. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5% etilacetátot tartalmazó metilénkloridot használunk. Az eluátumot bepároljuk. 7-Benziloxi-7-fenilacetamido-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. C) lépés: 7-Benziloxi-7-fenilacetamido-cefalosporánsav-nátriumsó 0,5 g 7-benziloxi-7-fenilacetamido-cefalosporánsav-benzhidrilészter 3,5 ml anizollal készített oldatához 10 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Atrifluorecetsav és az anizol fölöslegét csökkentett nyomáson, 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten lepároljuk, és a maradékot 25 ml kloroformban felvesszük. A kloroformos oldathoz 0,15 g nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. A vizes oldatokat egyesítjük, metilénkloriddal kétszer mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. 7-Benziloxi-7-fenilacetamido-cefalosporánsav-nátriumsót kapunk. 14. példa A) lépés: 7-Azido-7-metilmerkapto-cefalosporánsav-benzhidrilészter 2 g 7-diazo-cefalosporánsav-benzhidrilészter [a 2. példa B) lépésében leírt eljárással kapott termék] 100 ml metilénkloriddal készített oldatához —75 C°-on, nitrogénatmoszférában, erélyes keverés közben lml metilszulfenilklorid 10 ml metilén-19
