167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
3 guanidinocsoporttal es az alifás részben adott esetben amino- vagy azidocsoporttal helyettesített 7—13 szénatomos aralkanoilcsoportot, egy oxigén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó öttagú heterociklusos csoporttal helyettesített 2-7 szénatomos alkanoilcsoportot, ariltio-, benzotienil-, benzofuril- vagy tetrazolilcsoporttal helyettesített 2—7 szénatomos alkanoücsoportot, R1 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, merkaptocsoportot, 1—6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1—6 szénatomos alkanoiltio-, karbamoiltio-, 1—6 szénatomos alkoxikarbonilamino-csoportot, 7—13 szénatomos aralkoxi-csoportot vagy halogénatomot, A hidrogénatomot, 2-7 szénatomos alkanoiloxicsoportot, 1-6 szénatomos alkil-részeket tartalmazó trialkilaminokból vagy monociklusos heterociklusos aminokból származó ammóniumcsoportot vagy adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoporttal vagy -O-CO-N-Y általános képletű karbamoiloxi-csoporttal helyettesített tiadiazoliltio-csoportot, ez utóbbiban pedig Y és Z egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénezett, 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel -valamint sóik, 1—6 szénatomos alkil-részt, illetőleg 7-13 szénatomos aralkU-részt tartalmazó alkil-, aralkil- vagy diaralkil-észtereik és amidjaik előállítására. E vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a) valamely (X) általános képletű 7-amino-cef-3--em-4-karbonsav-származékot - ahol Rj és A jelentése a fentivel egyező - vagy ennek valamely észterét vagy amidját, adott esetben a 7-amino-csoporton kívül jelenlevő egyéb reakcióképes csoportok megvédése után, valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő R1 acilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel reagáltatjuk, vagy b) valamely (XI) általános képletű 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékot — ahol Ac valamely 2—12 szénatomos karbonsav acilgyökét képviseli, A' és R'! az A, illetőleg Rj fenti meghatározásának megfelelő csoportokat vagy ezeknek az adott esetben jelenlevő reakcióképes csoportjain megvédett származékait képviselik -vagy ennek valamely észterét vagy amidját, adott esetben a monoacilezett 7-amino-csoporton kívül jelenlevő egyéb reakcióképes csoportok megvédése után, valamely az R' acilcsoportnak vagy az ebben adott esetben jelenlevő reakcióképes csoportokon védett származékának bevitelére alkalmas acilezőszerrel, célszerűen a kívánt acilcsoportot tartalmazó savhalogeniddel vagy savanhidriddel N-acilezünk, majd az így kapott (XLI) általános képletű, de a karboxilcsoporton védett diacüszármazékból az Ac 4 acilcsoportot lehasítjuk és/vagy a jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű 7-helyettesített 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav észterét az észtercsoport ha-5 sítása útján az (I) általános képletű 7-helyettesített 7-acilamino-cefalosporánsawá alakítjuk. Az alábbiakban részletesen ismertetjük a fenti előállítási eljárás különböző változatait, a felhasz-1° nálásra kerülő kiindulási anyagok és közbenső termékek előállítási módjával együtt. Az előállítási eljárás egyik ilyen, a kiindulási anyagok előállítási módját is magába foglaló változatát a csatolt rajz szerinti (A) reakció-vázlat 15 szemlélteti, amelyben R', R, és A jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Az (A) reakció-vázlatban szemléltetett eljárásban kiindulási anyagként valamely (II) általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-származékot (7—ACA) al-20 kalmazunk, amelynek karboxil-csoportjára védőül csoportot, pl. észter-csoportot vittünk fel. A 7-amino-cefalosporánsavat vagy származékait ismert módon észteresíthetjük a 3-as helyzetben, és így pl. olyan (II) általános képletű vegyületeket 25 állíthatunk elő, amelyekben R8 alkil- vagy helyettesített alkil-csoportot, így metil-, terc-butil-, pivaloiloxi-metil-, acetoxi-metil- vagy hasonló csoportot, halogénezett alkil-, így triklóretil-csoportot, alkenil-, így allil-csoportot, alkinil-, így propargil-30 csoportot, aralkil-, így benzil-, benzhidril-, o-nitro-benzil-, 3,5-dinitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoportot, aril-, így fenacil-csoportot, szerves fémszármazékot, így szilil-, pl. trimetilszilil- vagy sztannil-, pl. tributilsztannil-csoportot, továbbá fenacil- vagy 35 triklóretoxikarbonil-csoportot jelent. A (II) általános képletű vegyületeket nitritekkel reagáltatjuk, és így a (III) általános képletű 7-diazo-cefalosporánsavésztereket, illetve 3-CH2A-7-diazocefalosporánsavésztereket állítjuk elő. A (III) általános képletű 40 7-diazo-vegyületeket pszeudohalogénekkel, vagy hasonlóan reagáló vegyületekkel reagáltatjuk. Az utóbbi reakcióban (IV) általános képletű közbenső termékeket kapunk, ahol X halogénatomot, így brómatomot, klóratomot vagy jódatomot, vagy 45 egyéb kilépő csoportot jelent, és Y nitrogéntartalmú csoportot vagy Rj csoportot képvisel. A (IV) általános képletű közbenső terméket ezután (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol Rí hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, és Z 50 amino- vagy acilamino-csoporttá alakítható nitrogéntartalmú csoportot képvisel. Az(V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű cefalosporánsav-észterré alakítjuk, majd a (VI) általános képletű vegyületből (I) általános képletű cefalos-55 poránsavat vagy cefalosporánsav sót állítunk elő. A A3 -cefám-váz . 3-as helyzetéhez kapcsolódó -CH2 A csoportot önmagában ismert módon egyéb -CH2 A csoporttá alakíthatjuk át. Az (A) reakciósorozatban vázolt eljárást a következőkben részle-60 tesen ismertetjük. A (III) általános képletű diazo-vegyületekből pl. a (B) reakciósorozatban vázolt módon állíthatjuk elő az (I) általános képletű új vegyületeket. A képletekben a szubsztituensek jelentése a fent 65 megadott. 2
