167138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4,5-triszubsztituált oxazolok előállítására
3 167138 4 Hasonló szerkezetű vegyületek ismeretesek már az 1 516 777 sz. francia szabadalmi leírásból, ezek azonban triazol-származékok, melyek a 4-és 5-helyzetben karboxil-, karbalkoxi-, karbamido- vagy hidrazinocsoportot hordoznak. A találmányban leírt vegyületcsoport figyelemre méltó gyulladásgátló hatást mutat és egyes esetekben fájdalomcsillapító tulajdonságokkal is rendelkezik. E vegyületek biológiai hatása igen kis toxicitással párosul. A találmány szerinti vegyületek előállításának általános módszerében 4,5-oxazoldikarbonsavak kisszénatomszámú di-alkilésztereit használjuk fel, melyekben a 2-es helyzetben levő szubsztituensek jelentése megegyezik az A szubsztituensre megadottakkal. Kívánt esetben e vegyületek megfelelő dikarbonil-halogenidjei vagy belső anhidridjei is alkalmazhatók. Ha olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R1? R 2 és R 3 , R 4 jelentése azonos, az előbb említett oxazol-vegyületek egyikét egy II általános képletű vegyület ekvimoláris mennyiségének legalább kétszeresével reagáltatjuk, mely II általános képletű vegyületben Rj és R2 a fentiekben megadott jelentésű. Oldószer jelenléte nem feltétlenül szükséges és ha kiindulási anyagként acil-halogenidet alkalmazunk, tercier szerves bázis vagy a II általános képletű reagens feleslege szükséges a reakció folyamán képződő hidrogénhalogenid blokkolására. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja mégis oldószer használatával jár együtt. így például ha oxazoldikarbonsav-észtereket alkalmazunk kiindulási anyagokként, oldószerként előnyösen kisszénatomszámú alkanolokat használunk, vagy a II általános képletű reagenst feleslegben alkalmazunk. Ha oxazoldikarbonsav-acilhalogenideket alkalmazunk, a megfelelő oldószer általában közömbös szerves oldószer, mint például benzol például benzol, toluol, klórozott szénhidrogének, dioxán és tetrahidrofurán. A reakció kivitelezésének hőmérséklete nem kritikus és általában beleesik a szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja között tartományba. Ha olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol R, és R2 illetve R 3 és R 4 egy-e gy> egymástól eltérő szubsztituenst jelent, a találmány értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy a kiindulási oxazoldikarbonsav-észtert valamely alkálifém-hidroxid ekvimoláris mennyiségével hidrolizáljuk, amikor is III és IV általános képletű 4,5-oxazoldikarbonsav-monoészterek keverékéhez jutunk, mely vegyületekben A a korábban megadott jelentésű, alk pedig rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. Ezeket a vegyületeket csak nehezen tudjuk izolálni, mivel fizikai tulajdonságaik nagyon hasonlóak. Elválasztásuk szokásos fizika-kémiai módszerekkel mégis keresztülvihető, mint például oszlopkromatográfia, preparatív rétegkromatográfia, preparatív gázkromatográfia, folyadék megoszlási kromatográfia, oldószerekből vagy oldószerkeverékekből való frakcionált kristályosítás, szelektív kicsapás monokarbonsavas sók tio-izomerjeinek keverékét tartalmazó oldatokhoz történő sav hozzáadásával. Alkalmasabbnak találtuk azonban a reakció 5 következő lépéseinek végrehajtását a monoészterek tisztítása nélkül, és szükség esetén a nyers végtermékek elválasztását és tisztítását. A III és IV általános képletű monoésztereket a fent vázolt körülmények között II vagy Ha 10 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ekkor V és VI általános képletű monoamidokhoz jutunk, ahol A, Rí, R2, R 3 és R 4 a fentiekkel azonos jelentésű. Ezen utóbbi vegyületeket ezután megfelelő karbonsav-észterekké alakítjuk át ismert 15 módszerek segítségével, mint például kisszénatomszámú alkanolokkal és erős ásványi savakkal való kezeléssel. Kívánt esetben az V és VI általános képletű vegyületeket a megfelelő monoacil-halogenidekké is 20 átalakíthatjuk, tionil-kloriddal vagy más egyenértékű reagenssel végzett kezelés útján. A kapott V és VI általános képletű monokarbonsav-észtereket vagy monoacilhalogenideket ezután a fentebb leírt módszer szerint I általános képletű vegyületekké — 25 ahol az R1; R 2 és az R 3 , II, pár különböző jelentésű - alakítjuk át II, illetve Ha általános képletű aminnal történő reakció útján, mely utóbbiban R,, R2, R 3 és R4 a fentebb megadott jelentésű, de közülük legalább egy különbözik az 30 amido-nitrogénatomhoz kapcsolódó és a molekulában már jelenlevő megfelelő szubsztituenstől. A találmány szerinti azon vegyületek, amelyekben R! és/vagy R3 2-6 szénatomos alkilidénamino-, vagy ciklohexilidénamino-, vagy alkilbenzilidénamino-35 -gyököt jelent, könnyebben előállíthatók az olyan megfelelő származékból, amelyben az előbb említett gyökök amino-csoportok, előre meghatározott aldehiddel vagy ketonnal a szokásos módszerekkel végrehajtott kondenzáció útján. 40 Azokat a vegyületeket, melyekben az R[ és R2 szubsztituensek közül egyik vagy mindkettő karbo-(l-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, a megfelelő hidroxi-vegyületekből állítjuk elő, a szokásos acilezési módszerek-45 kel. A legtöbb esetben a találmány szerinti termékek fehér, kristályos, szilárd vegyületek, melyek általában oldhatók szerves oldószerekben, mint például ecetsav, dioxán, dimetilformamid, dimetilszulfoxid. 50 A szekunder amid-vegyületek is jól oldódnak kisszénatomszámú alkanolokban és kloroformban. A vegyületek általában igen kis mértékben oldódnak vízben. E termékek kristályosítására alkalmas oldószerek víz-dimetilformamid keverékek, kisszén-55 atomszámú alkanolok és egyes esetekben hexán, az R!, R2 , R 3 és R4 gyökök természetétől függően. Egereken végzett egyes jellemző kísérletekben a találmány körébe tartozó vegyületek, mint például az 1., 11., 13., 20., 21., 24., 33., 37., 39., 41., 60 53. és 56. példában leírtak, figyelemre méltó gyulladást csökkentő hatással rendelkeznek. A per os adagolásnak megfelelő LDS0 értékek 1/20-1/5 része igen hatásos volt patkányoknál karrageninnel indukált ödémánál. A vegyületeket orálisan 65 10-200 mg/testsúly kg dózisokban alkalmaztuk és i 7
