166991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-7-alkoxi-CEF-3-EM-4-karbonsavszármazékok előállítására
7 166991 8 sítjük és bepároljuk így 35,2 mg 7-fenoxiacetamido-7-metoxicefalosporánsavat kapunk. NMR-spektrum: ő = 2,06(S,3H, 3-CH2 OCOCH 3 ), 3,36 (q,2H, 2-CH2 -), 3,54 (S,3H, 7-OCH 3 ), 4,61 (széles, 2H,Ph,OCH2 CONH), 5,04 (q,2H, 3-CH2 OCOCH 3 ) 5,12 (S,1H,6H). 5. példa: 7-fenoxiacetamido-7-metoxi-cefalosporánsav készítése 7-fenoxiacetamido-7-metoxicefalosporánsavat készítünk a 3—4 példákban leírtak szerint, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 7-(5-klóracetamido-5-karboxivaleramido) -7-metoxicefalosporánsavat (52,2 mg, 0,1 mmól) alkalmazunk. Az egyéb reagensek és anyagok: deutero-metilénklorid2 (0,5 ml), N-N-dimetilanilin (80,5 mg, 0,72 mmól) deutero-acetilklorid (28,5 mg, 0,35 mmól), majd foszforpentaklorid (73 mg, 0,35 mmól), a többi reagens, a mennyiségek, valamint az eljárás gyakorlati része ugyanaz, ahogy a 3. és 4. példákban leírtuk. A hozam 454 mg 7-fenoxiacetamido-7-metoxicefalosporánsav. 6. példa: 7-amino-7-deutero-metoxi-cefalosporánsav-metilészter készítése 7 -( 5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-7-metoxicefalosporánsav-dimetilésztert (60,4 mg, 0,1 mmól), deutero-metilénkloridot (0,5 ml); és deutero-piridint (21 mg, 0,31 mmól) szobahőmérsékleten összekeverünk és foszforpentakloridot (42 mg, 0,2 mmól) adunk hozzá. A reakciókeveréket körülbelül 5 órán át állni hagyjuk. Ezután lehűtjük 0C°-ra és deutero-metanolt (52 mg, 1,44 mmól) adunk hozzá. A művelet eredményeként in situ megkapjuk a kívánt 7-amino-7-deutero-metoxi cefalosporánsav-metilésztert. 7. példa: 7-fenoxiacetamido-7-deutero-metoxi-cefalosporánsav-metilészter készítése A 6. példában leírtak szerint elkészített reakciókeverékhez deutero-kloroformot (0,5 ml), deutero-piridint (127 mg, 1,52 mmól), és fenoxiacetilkloridot (131 mg, 0,77 mmól) adunk. A reakciókeveréket ezután a 9. példában leírtak szerint kezeljük. Ezután 18 mg kiindulási 7-(5--ftálimido-5-karboxivaleramido)-7-metoxicefalosporánsav-dimetil-észtert, 16,2 mg 7-(5-ftálimido-5-karbometoxi-deutero-valeramido)-7-metoxicefalosporánsav-metilésztert, 111 mg fenoxiecetsav-deutero-metil-észtert, valamint 19 mg kívánt 7-fenoxiacetamido-7--deutero-m|tpxi cefalosporánsav-metilésztert kapunk. A" 7-fenoxiacetamido-7-deutero-metoxi-cefalosporánsav-metilészter nagy felbontású tömeg-színképelemzése 453.1277 tömegnél csúcsot mutatott. (A számított érték a C20 D 3 Hi 9 N 2 O 8 S képletre 453.1285). Magmágneses rezonancia spektroszkópia (CDQ3 értékek: 62,09 (S,3H, 5 3-CH2 OCOCH 3 ), 3,45 (m,2H,2-CH 2 ), 3,91/t, 3H (4-COOCH3 ), 4,61 és 4,62 (2 éles csúcs, teljes 2H, 0OCH2 CONH), 4,98(q, 2H,3-CH2 -OCOCH 3 ), 5,15 és 5,26 ppm (2 éles csúcs 0,3 H és 0,7H, megfelelőleg, 6H a 10 7-a-OCH3 és 7-/J-OCH 3 epimereknél, megfelelőleg). 8. példa: 15 7-amino-7-metoxicefalosporánsav-benzhidrilészter készítése 7 -( 5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-7-metoxicefa-20 losporánsav-dibenzhidrilésztert (910 mg 1 mmól) oldunk 5 ml metilénkloridban és az oldatot 0C°-on kevertetjük. Ezután piridint, (0,198 gr, 0,20 ml 2,5 mmól) majd foszforpentakloridot (0,42 gr, 2,0 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat kevertetjük. Ezt követően vízmentes metanolt (0,46 gr, 0,59 ml, 14,4 mmól) adunk hozzá, ezt 10 perces kevertetés követi 0 C°-on és 5 perces kevertetés szobahőmérsékleten. A kívánt 7-amino-7-metoxi-cefalosporán-30 sav-benzhidrilésztert tartalmazó reakcióelegyet újra 0 C°-ra hűtjük és két részre osztjuk. 35 9. példa: 7-fenoxiacetamido-7-metoxicefalosporánsav-benzhidrilészter készítése 40 A 8. példában leírtak szerint készített és 7-amino-7-metoxicefalosporánsav-benzhidrilésztert tartalmazó reakcióelegy egyik részéhez piridint (0,60, 7,6 mmól) tartalmazó kloroformot (2,5 ml) adunk. A reakcióelegyet 5 percig kevertetjük, majd 45 fenoxiacetilkloridot (0,68 gr 3,85 mmól) adunk hozzá. A reakciókeveréket 0C°-on 15 percig, majd szobahőmérsékleten 10 percig kevertetjük. Száraz metanolt (0,3 ml) adunk hozzá majd szobahőmérsékleten további 5 percig kevertetjük. Ezt követően 50 a reakcióelegyet jeges vizbe öntjük és a kloroformos fázist hígított sósavval, majd vízzel mossuk, végül pedig nátriumklorid és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kloroformot forgó bepárlóberendezésben eltávolítjuk, így 1,14 gr olaj-55 szerű terméket kapunk. Ezt az olajat kromatografáltuk és a 7-fenoxiacet a mido-7-metoxicefalosporánsav-benzhidrilésztert tartalmazó frakciót elválasztottuk és magmágneses rezonancia spektroszkópiával vizsgáltuk (CDQ3 ): 60 51,97, 1,98 (két S, 3H, 3-CH2 -OCOCH 3 ), 3,4 (két q, 2H, 2-CH2 ), 3,54 (kiszélesedés, 3H, 7-OCH3 ), 4,56 (két S, 2H, 0OCH 2 -CONH), 4,9 (két q, 2H, 3-CH2 OCOCH 3 ) 5,11 (S,0,4H, 6H 7-<*OCH3 epimernél), és 5,24 ppm (S,0,6H, 6-H 65 7-/J-OCH3 epimernél) 4
