166991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-7-alkoxi-CEF-3-EM-4-karbonsavszármazékok előállítására
3 166991 4 ti, vagy ahol egyéb védőcsoportok vannak jelen, az ismételten acilezett vegyületeket hidrolizálhatjuk és az egyéb védőcsoportokat eltávolíthatjuk, így antibakteriális hatást mutató vegyületeket kapunk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait ismert eljárásokkal készítjük. Részletesebben, A 16884, A16886 I vagy 810 A antibiotikumot reagáltatjuk 1/ az aminocsoport védelme, 2/ a savas csoportok védelme, és a 810 A antibiotikum esetében 3/ a hidroxilcsoport védelme céljából. Az aminocsoport védelme könnyen megvalósítható, ha az A 16884, A16886 I, vagy 810 A antibiotikumot megfelelő acilhalogeniddel, anhidriddel vagy keténnel reagáltatjuk, ily módon létrehozva egy acilamido csoportot. Az így létrejött acilamidocsoport azonossága nem kritikus. Megfelelő acilamido csoportok azok, amelyekben az acil rész Rs fenti jelentésének felel meg. Azokat a kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket, amelyekben R1 jelentése 1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-iltio-vagy 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2--iltiocsoport, a 768 528 számú belga szabadalmi leírásban leírtak szerint készítjük el. A vegyületeket az előbbiekben leírtaknak megfelelően reagáltathatjuk az amino- és savas csoportok védelme céljából. Bármelyik eljárást alkalmazzuk, a kapott VI általános képletű védett vegyületet ezután olyan reagenssel reagáltatjuk, amely iminohalogenid-kép zésre képes. Előnyös a foszforpentaklorid alkalmazása, de egyéb savhalogenidek is használhatók, így megfelelő reagensek a foszforoxiklorid, foszfortriklorid, tionilklorid, foszgén, oxalilklorid és az o-dihidroxibenzolból és foszfortrikloridból képződő komplex. A kiindulási vegyület és az iminohalogenid-képző reagens bármilyen szokásos módon reagáltathatok egymással. Általában jó eredményt kapunk, ha 1 mól kiindulási anyaghoz 2—5 mól iminohalogenid-képző reagensét adunk. A reakciót —50 C° +50 C° között végezhetjük, de előnyös a szobahőmérséklet alkalmazása. A reakciót előnyösen végezhetjük tercier amin. például trietilamin, piridin vagy dimetilanilir jelenlétében. A reakció végterméke az V általános képletű iminohalogenid, amelyet aztán elválasztás nélkül tovább reagáltatunk a találmány szerinti eljárás kritikus lépéseinek megfelelően. Ha az iminohalogenidet a találmány szerinti eljárásnak megfelelően alkohollal reagáltatjuk, közvetlenül megkapjuk a kivánt, IV általános képletű magot. Az alkohol használata kiküszöböli a víz használatának szükségességét, és így elejét veszi a mag lebomlásának, amely kisebb stabilitást mutat vizes körülmények között. A felsorolt előnyök mellett az alkohol használata lehetővé teszi egy eltérő 7-alkoxicsoport vagy deutero-metoxi-csoport bevezetését. A pontos mechanizmust nem ismerjük, de a találmány szerinti eljárásnak megfelelően az alkoholos kezelés egy magot eredményez, amely az alkalmazott alifás alkoholból származó 7-alkoxicsoportot viseli. Ha meg akarjuk tartani a 7-metoxicsoportot, akkor metilalkoholt kell használnunk. Az alkoholból származó 7-alkoxicsoport bevezetését epimerizáció kíséri a 7-helyzetben. Az A16884, A168861" és 810 A antibiotikumok (valamint azok 3-helyzetű egyéb származékai) szerintünk 7-a-metoxi konfigurációjuak, a 7-(5--amino-5-karboxivaleramido)-csoport pedig /3-konfigurációjú. A találmány szerinti eljárással készített ismételten acilezett vegyületek az a-és |3-alkoxivegyületek keverékei, a pontos arány az egyes acílcsoportokkal változik. Az ebben a lépésben használt alkohol bármely 1—4 szénatomos primer .rövidszénláncú alkohol lehet, így metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, vagy izobutanol, továbbá lehet deutero-metanol is. A reakció végrehajtásakor az alkoholt az iminohalogenid intermediert tartalmazó oldathoz adjuk. A jó kitermelés szempontjából alapvetően fontos, hogy az oldat nem-vizes oldat legyen, és hogy ezt a körülményt biztosítsuk addig, amíg a mag újra acileződik. A reakció a -70C°+50C° hőmérsékleti tartományban végbemegy, de előnyös, ha a reakciót 0 C°-nál indítjuk, pár percre szobahőmérsékletre melegítjük, majd visszahűtjük 0 C°-ra. Az iminohalogenid és az alkohol aránya nem kritikus és az adott reakcióval és reagensekkel változik. Elméletileg az iminohalogenid mólnyi mennyisége 2 mól alkoholt fogyaszt. Azonban a PC15 vagy egyéb savhalogenid feleslege is fogyaszt alkoholt. Sőt, ha a savas csoportokat vegyes anhidrid képzésével védjük, ezek a csoportok is fogyasztanak alkoholt. A gyakorlatban úgy találtuk, hogy előnyös az alkohol nagy feleslegben való alkalmazása, vagyis az iminohalogenid mólnyi mennyiségéhez 5—10 mól alkohol adagolása. A IV általános képletű termék elválasztható a reakcióelegytől, ha kívánjuk: ehhez kissé bázisos körülmények szükségesek. Jobb eredményeket kapunk, ha a terméket in situ újra acilezzük. Az újraacilezés végrehajtható a X—R5 és 0=(R S ) 2 általános képletű vegyületek egyikével, ahol X és Rs jelentése az előzőekben megadott. Az acilezési reakciót a szokásos eljárások szerint végezzük. A VII általános képletű vegyületeket használjuk fel, azokat amelyekben R2A = észtercsoport, szabad savvá hidrolizálhatjuk (R2A =H). Az a konfigurációjú —OR° csoportot tartalmazó szabad savakat használják antibakteriális szerekként, ahogy a 768 528 számú belga szabadalmi leírásban leírtuk. A ß—OR0 epimer formában az észtereket a találmány szerinti eljárásnak megfelelően kezelhetjük, ily módon az a- és 0-alkoxiészterek keverékét kapjuk, az a-alkoxi epimerek az előbbiekben leírtak szerint használhatók. A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati részét világítják meg. A példákban leírt szintézisekben oldószerként és reagensként deutériummal jelzett vegyületeket használtunk, hogy 2
