166953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-aciloxi-prosztaglandin-F2alfa-származékok előállítására
3 166953 4 kapcsolódó hidroxil-csoport konfigurációján a természetes konfigurációt, azaz azt a konfigurációt értjük, amely a PGE! esetében az „S" konfiguráció. A PGF2a valamint észterei és gyógyászatilag 5 elfogadható sói rendkívül aktívak különböző biológiai hatások kiváltásában. így ezen vegyületek gyógyászati célokra felhasználhatók (lásd például Bergström és munkatársai: Pharmacol. Rev., 20, 1 /1968/). Ezen biológiai hatások egyike a PGFa 10 vegyületek esetében rendszeresen jelentkező arteriális vérnyomást emelő hatás. (A méréseket például pentobarbital-nátriummal érzéstelenített és pentoliniummal elő kezelt patkányokon végzik, amelyek aortájába és jobb szivfelébe punkciós tűt ** helyeznek.) A PGFa vegyületek további hatása a sima izmok stimulálása, ami tengeri malac csípőbeléből, nyúl nyombeléből vagy egér vastagbeléből vágott csíkokon végzett kísérlettel mutatható ki. A PGFa vegyületek további aktivitása más, simaizom 20 stimulánsok hatékonyságának növelésében, a központi idegrendszerre kifejtett hatásban, és a vérlemezkék adhéziójának csökkentésében jelentkezik. Az utóbbi a vérlemezkék üveghez tanúsított adhéziójával mutatható ki. A PGFa vegyületek 25 gátolják a vérlemezkék aggregációját, valamint különböző fizikai behatások, így például az artéria sérülése, illetve különböző biokémiai hatások, így például az ADP, ATP, szerotonin, trombin és kollagén okozta trombus képződését. 30 A fenti biológiai hatások alapján a fenti ismert prosztaglandinok felhasználhatók arra, hogy tanulmányozzuk, megelőzzük, leküzdjük vagy enyhítsük madarak és emlősök, így az ember, hasznos háziállatok, más haszonállatok és zoológiai fajok, valamint laboratóriumi állatok, például egerek, patkányok, nyulak és majmok legkülönbözőbb betegségeit és nemkívánatos fiziológiai állapotát. Ezen vegyületek például orrpangás csökkentőként használhatók emlősöknél, így embernél is. Ebből a célból e vegyületekből mintegy lOjug-10 mg/ml dózist alkalmazunk farmakológiailag alkalmas, folyékony halmazállapotú hordozóanyaggal összekeverve vagy aeroszolként, mindkét esetben helyi kezelésre. A PGFa vegyületek szükség esetén felhasználhatók a vérlemezek aggregációjának meggátlására, a lemezkék adhéziós képességének csökkentésére, és emlősökben, így például emberben, nyúlban és patkányban trombusok visszafejlesztésére, vagy képződésük megelőzésére. Ezek a vegyületek előnyösen használhatók miokardiális infarktus kezelésére és megelőzésére, post-operatív trombózis kezelésére és megelőzésére, a véredények átjárhatóságának operációt követő fokozására, atherosclerosis és arteriosclerosis kezelésére, lipemia következtében fellépő véralvadási zavarok, és egyéb olyan klinikai állapotok kezelésére, amelyek mélyebben fekvő oka a zsíranyagcsere kiegyensúlyozatlansága. Ezen célokból fenti vegyületeket szisztemikusan alkalmazzuk, azaz például intrafasan, szubkután, intramuszkulárisan és nyújtott hatás elérése céljából steril implantátum formájában. Gyors hatás céljából, különösen veszélyhelyzetben, az intravénás beadás az előnyös. Az alkalmazott dózis mintegy 0,005 mg és mintegy 20 mg között van naponként és testsúlykilogrammonként, a pontos dózis a páciens vagy kísérleti állat korától, állapotától, továbbá a kezelés gyakoriságától és módjától függ. A PGFa vegyületek különösen előnyösen felhasználhatók adalékanyagként vérhez, vértermékekhez, vérpótlókhoz és egyéb olyan folyadékokhoz, amelyeket mesterséges testenkívüli cirkulációhoz és izolált testrészek, például végtagok és szervek — melyek lehetnek az eredeti testhez kapcsoltak, leválasztottak és átültetéshez megőrzés vagy előkészítés alatt tartottak, vagy új testhez kapcsoltak — perfúziójához használnak. Az ilyen cirkulációk és perfúziók közben az aggregált vérlemezkék gyakran eltömik a véredényeket és a cirkuláltató készülék egyes részeit. E vegyületek jelenlétével az az eltömődés elkerülhető. E célból a fenti vegyületeket folyamatosan vagy egyszeri, illetve többszöri adag formájában a keringő vérhez, a donor állat véréhez, az átmosott testrészhez (mely lehet a recipienshez már hozzákapcsolva vagy még attól külön), vagy a fentiek közül kettőhöz vagy az összeshez adjuk összesen olyan állandóan fenntartott dózisban, ami mintegy 0,001-10 mg/liter keringetett folyadéknak felel meg. A fenti vegyületek használata különösen előnyös laboratóriumi állatok, így macskák, kutyák nyulak, majmok és patkányok fenti célokból történő kezelésére, és így új szerv és végtag átültetési módszerek és technikák kidolgozására. A PGFa vegyületek Oxitocin helyett felhasználhatók embernél és terhes nőstény állatoknál, így például tehénnél, juhnál és sertésnél normális vagy közel normális időpontban a szülés, vagy a várt szülési időpont előtti huszadik héttől kezdve vagy a magzat méhenbelüli halál esetén a koraszülés megindítására. Ebből a célból a vegyületet intravénás infúzióban adjuk be percenkénti 0,01 -50 jug/testsúly kg dózisban a szülés második fázisának, azaz a kitolási szakasznak a befejezéséig vagy csaknem a befejezéséig. Különösen előnyös ezen vegyületek használata, amikor a magzat egy vagy több héttel túlhordott és a természetes szülés még nem indult meg, vagy 12-60 órával azután, hogy a magzatburok már átrepedt, de a szülés még nem indult meg. Másik beadási lehetőség az orális beadás lehet, azaz például intravénásán, A PGFa vegyületek ovuláló nőstény emlősöknél, így például embernél és állatoknál például majmoknál, patkányoknál, nyulaknál, kutyáknál és marhánál felhasználhatók a reprodukciós ciklus befolyásolására. Ovuláló nőstény emlősök kifejezésen olyan állatokat értünk, melyek már elég érettek az ovulációhoz, de még nem olyan öregek, hogy a rendszeres peteérés megszűnt volna. Ebből a célból például PGF2a -t adagolunk rendszeresen mintegy 0,01-20 mg/testsúly kg dózisban, célszerűen olyan időtartam során, amely a peteéréstől a mensesig vagy éppen a mensest megelőző ideig tart. Intravaginális vagy intrauterin alkalmazási lehetőséget választhatunk. A normális emlős terhességi idő első harmadában a vegyület hasonló alkalmazásával az embrió vagy a magzat kilökődését érhetjük el. 2
