166949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-N-metil-ciklohexilamin előállítására
3 166949 4 tenek) - IV képletű N-metil-ciklohexilaminnal reagáltatva előállítjuk az V általános képletű vegyületet -ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelentésűek -, és szükséges esetben ezt az I képletű N-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-N-metil-ciklohexil- 5 aminná alakítjuk, és kívánt esetben átalakítjuk savaddíciós sójává. A II általános képletű észterszármazékot IV képletű N-metil-ciklohexilaminnal a felszabaduló 10 sav miatt előnyösen savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk. Ezt a reakciót célszerűen emelt hőmérsékleten, elsősorban az oldat forráspontján végezzük a ~ reakció gyorsítása érdekében. Oldószerként például az N-metil-ciklohexilamin felesle- 15 gét vagy egyéb alkalmas oldószert vagy oldószerkeveréket használhatunk. A II általános képletű vegyület benzolgyűrűje 2-helyzetben levő nitrogénatomjának a reakció 20 során történő megvédése és az N-metil-ciklohexilaminnal való reakciójának elkerülése érdekében a nitrogénatomhoz acil- vagy szulfonil-csoportot kapcsolhatunk, vagy a nitrogénatom egy iminocsoport részét alkothatja. Ezekben az esetekben a kapott 25 terméket meg kell bontani az acil- vagy szulfonilcsoport eltávolítása érdekében, vagy az iminocsoportot kell lehasítani az aminocsoport kialakításához. Az acil- vagy szulfonil-csoportot hidrogénatommal cserélhetjük ki savas oldatban történő 30 melegítéssel, például autoklávban. Az iminocsoportnak aminocsoporttá történő átalakítását híg savban vagy lúgban végezhetjük, és az átalakulás szobahőmérsékleten történik. 35 Habár a II általános képletű észterszármazék benzolgyűrűjének 2-helyzetében levő nitrogénatom a fentiek szerint megvédhető, ebben a 2-helyzetben levő aminocsoport gyenge alkalikus jellege miatt jó eredményeket érhetünk el olyan körülmények 40 mellett is, amikor az említett nitrogénatomot nem védjük, azaz olyan II általános képletű észterszármazékot használunk, amelyben R2 és R 3 hidrogénatomot képvisel. Az I képletű amin savaddíciós sóit alkalmas 45 szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva egyszerűen előállíthatjuk. Ha a II általános képletben R2 és R 3 hidrogénatomot jelent, és az észterszármazékot a 50 2-amino-3,5-dibrómbenzil-alkohol észterezésével állítjuk elő, akkor a kapott észtert nem szükséges elválasztani az észterezési reakciókeveréktől, mielőtt a IV képletű N-metil-ciklohexilaminnal reagáltatnánk. Ha az említett benzilalkohol észterezését 55 megfelelő savhalogeniddel, például tozilkloriddal végezzük, akkor ezt az észterezést szobahőmérsékleten hidrogénhalogenidet megkötő szer, például piridin vagy pikolin jelenlétében végezhetjük. Ha a hidrogénhalogenidet megkötő szert kielégítő feles- 60 légben alkalmazzuk, akkor ezt az észter és az N-metil-ciklohexilamin reakciója során felszabaduló sav megkötésére is felhasználhatjuk. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. 65 1. példa N-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-N-metil-ciklohexilamin-hidroklorid 8,4 g 2-amino-3,5-dibróm-benzilalkoholt, 40 ml acetont, 30 ml vízmentes etanolt és 10 g káliumkarbonátot 2 napig szobahőmérsékleten keverünk, majd szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz kis részletekben 30 ml vízmentes piridint és 6,3 g p-toluolszulfonilkloridot adunk úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 25 C° fölé. Ezután a reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10 g N-metil-ciklohexilamint és 50 ml dimetilformamidot, és 2 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot etanolban feloldjuk. Az oldathoz sósavat adva a cím szerinti vegyület hidrokloridja kiválik, amelyet etanolból átkristályosítunk. Kitermelés 10 g. Olvadáspontja 236-238 C°. 2. példa N-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-N-metil-ciklohexilamin-hidroklorid 28,1 g 2-amino-3,5-dibróm-benzilalkohol 100 ml vízmentes piridinnel készült oldatához kis részletekben 42 g p-toluolszulfonilkloridot adunk, miközben a hőmérséklet nem emelkedhet 25 C° fölé. Ezután a reakciókeveréket két napig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 28 g N-metil-ciklohexilamint és 10 ml dimetilformamidot, és 2 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket bepároljuk, majd a maradékot kloroformban feloldjuk. A kloroformos réteget nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd ismét bepároljuk. A maradékhoz 50 ml tömény kénsavat adunk, és 1 óra hosszat 100 C°-on melegítjük, ezután lehűtjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a terméket kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot 50 ml vízmentes etanolban feloldjuk. Az oldathoz tömény sósavat adva a cím szerinti vegyület hidrokloridja kikristályosodik, amelyet etanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja 235-237 C°. 3. példa N-(2-amino-3,5-dibróm-benzil)-N-metil-ciklohexilamin-hidroklorid 60 g 2-amino-3,5-dibróm-benzilalkohol 300 ml vízmentes j3,7-pikolinnal készült oldatához kis részletekben 45 g p-toluolszulfonilkloridot adunk, miközben a hőmérséklet nem emelkedhet 25 C° fölé. Ezután a reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 130 g N-metil-ciklohexilamint és 350 ml dimetfl-formamidot, és 2 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékhoz 150 ml 17% 2
