166948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-bifenilil)-alkoholok előállítására
7 166948 8 gátló antiexszudatív hatásuk és patkányra gyakorolt akut toxicitásuk szempontjából. a) Patkány hátsó mancsának kaolinödémája: Az ödémát Hillebrecht [Arzneimittel—Forsch. 4, 607 (1954)] szerint 0,85%-os vizes nátriumkloridoldattal készült 0,05 ml 10% kaolin-szuszpenzió szubplantáris befecskendezésével váltottuk ki. A mancs vastagságát a Doepfner és Cerletti [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)] módszerével mértük. 120-150 g súlyú hím FW 49 patkányoknak 30 perccel az ödéma kiváltása előtt gégeszondán adtuk be a vizsgálandó anyagot. Az ödéma kiváltása után 5 órával a vizsgálandó anyaggal kezelt állatok átlagolt dagadási értékeit összehasonlítottuk a látszatkezelt kontrollállatokéival. A különböző adagokkal elért százalékos gátlási értékekből grafikus extrapolálással átlagoltuk ki azt az adagot, amely a daganat 35%-os lelohadásához vezet (ED3S). b) Patkány hátsó mancsának karrageninödémája: Az ödémát Winter és munkatársai [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)] szerint 0,85%-os vizes nátriumklorid-oldattal készült 0,05 ml 1%-os karragenin-oldatnak szubplantáris befecskendezésével váltottuk ki. A vizsgálandó anyagokat 60 perccel az ödéma kiváltása előtt adtuk be. Az ödémacsökkentő hatást 3 órával az ödéma kiváltása után kapott mérési adatokból értékeltük. Egyébként a próba megfelelt a kaolinödémával végzettnek. 5 c) Akut toxicitás: Az LDS0 értéket 135 g közepes súlyú, azonos irányban hím és nőstény FW 49 patkányokon 10 perorálisan határoztuk meg. Az anyagokat Tyloseban eldörzsölve adtuk be. Az LD50 értéket, amennyiben lehetséges volt, Lichtfield és Wilcoxon szerint [J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 (1949)] azoknak az állatoknak a 15 százalékos arányából határoztuk meg, amelyek a különböző adagok beadása után 14 napon belül elhullottak. d) A terápiás indexet, mint a terápiás szélesség mértékét, a patkányokon megállapított perorális 20 LD50 és az antiexszudatív hatás (a kaolinödéma és karrageninödéma próbák középértéke) vizsgálata során kapott ED3S érték hányadosának képzésével számítottuk ki. E vizsgálatok eredményeit az itt közölt táfelá-25 zatba foglaltuk össze. A megnevezett vegyületek gyulladásgátló hatásuk tekintetében meghaladják a jól ismert fenilbutazont. Mivel a toxicitás nem nő párhuzamosan a gyulladásgátló hatással, az új -vegyületek kétszeresen 30 felülmúlják a .fenilbutazont terápiás index vonatkozásában (1. táblázat). 1. táblázat Anyag Kaolinödéma ED35 mg/kg Karregeninödéma ED35 mg/kg Középérték ED3S mg/kg Akut toxicitás, patkány mg/kg, 95 %-os valószínűségi határértékek Terápiás index LDS0 /ED 35 Fenilbutazon 58 44 69 19 63,5 31,5 864 1770 793-942 1341-2326 13,6 56,2 42 50 46 2000 43,5 +2000 mg/kg perorális beadása után 0/10 volt a mortalitás. A találmány szerinti eljárással előállítható új (4-bifenilil)-alkoholokhoz kémiai szerkezet tekintetében a 3-fenil-vajsav vagy észterei lítiumalumíniumhidriddel végzett redukálásával [P. Weyerstahl és munkatársai: Lieb. Annál. 731, 18 és 22 (1970)] vagy az észterek rézoxid és krómoxid jelenlétében történő katalitikus hidrogénezésével [E. Bowden és H. Adkins: J. Am. Chem. Soc. 56, 689 (1934)] előállítható 3-fenil-l-butanol áll legközelebb. Annak fiziológiai hatásáról nincs tudomásunk, ellenben a találmány szerinti új vegyületek erős gyuUadásmérséklő hatásúak. A 3-feml-l,3-butándiol és a 3-fenil-2-butén-l-ol formaldehidnek a-metilsztirolra való addícionálásával készülhetnek. [V. Isagulyants és munkatársai, ref. Chemical Abstr. 71, 60 906a (1969)]. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban közöljük. 1. példa 4-(4-Bifenilil)-3-butén- l-ol 50 1,0 g (0,026 mól) lítiumalumíniumhidridhez 100 ml vízmentes éterben keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 6,0 g (0,025 mól) 55 4-(4-bifenilil)-3-buténsav (op. 188°) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakciókeveréket további 2 órán át keverjük, majd egymás után 1 ml vizet, 2 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot és még 5 ml vizet adunk hozzá, és 60 a keletkező csapadékot leszívatjuk. A szűredékből ledesztilláljuk az oldószert, és a visszamaradt szilárd anyagot ciklohexán-etilacetát-elegyből átkristályosítjuk. A kapott, cím szerinti vegyület 142°-on olvad. Kitermelés: 3,8 g (az elméleti érték 65 68%-a). 4
