166924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-7H-benzocikloheptén-7-ON-származékok előállítására
166924 5 6 metilformamiddal készített, jéghideg szuszpenziójához jeges hűtés közben 0,7. g 6-(N-metilamino)-7H-benzocikloheptén-7-ont adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 4 g metiljodidot adunk hozzá, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amely éter hatására kristályosodik. 130—132 °C-on olvadó kristályos 6-(N,N-dimetilamino)-7H-benzocikloheptén-7-ont kapunk. A termék etanolos átkristályosítás után 142—143 °C-on olvad. 5. és 6. példa Orálisan beadható tabletták ós kapszulák Az alábbi komponensekből önmagában ismert módon tablettákat, illetve kapszulákat állítunk elő. A kapott készítményeket alvás előtt orálisan beadva elaltató hatást biztosíthatunk. Komponensek Súly (mg) Tabletta Kapszula (I) általános képletű vegyület, például 6-(N'metil-piperazino)-7H-benzocikloheptón-7-on-Tragakanta Laktóz Kukoricakeményítő Talkum Magnéziumsztearát 150 10 97,5 25 15 2,5 150 150 Összsiily: 7. példa 300 mg 300 mg Orálisan adagolható szuszpenzió Az alábbi komponensekből önmagában ismert módon szuszpenziót állítunk elő. A szuszpenziót elaltatás céljából egyetlen dózisban, alvás előtt adjuk be. Komponensek Súly(I) általános képletű vegyület, például 6-(N/metil-piperazino)-7H-benzocikloheptón-7-on Nátrium-karboximetilcellulóz Magnézium-alumínium-szilikát Izesítőanyag Színezék Metilparabén (U.S.P. minőségű) Propilparabén (U.S.P. minőségű) Poliszorbát 80 (U.S.P. minőségű) Szorbit-oldat, 70%-os (U.S.P. minőségű) Pufferanyag a pH szabályozásához Víz 150 mg 12,5 mg 47,5 mg szükség szerint szükség szerint 4,5 mg 1,0 mg 5 mg 2500 mg szükség szerint q.s. ad 5 ml O. JJOlU-fcfc Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal különbséggel, hogy N-metil-piperazmo-dihidroklorid helyett az alább felsorolt vegyületek ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk, ós oldószerként az N-metil-piperazin helyett a sónak megfelelő szabad bázist használjuk fel: 5 a) N-etil-piperazin-dihidroklorid, "b) N-(n-propil )-piperazin-dihidroklorid, c) N-(n-butil)-piperazin-dihidroklorid és d) N-(2-hidroxi-etil)-piperazin-dihidroklorid. Az alábbi vegyületeket kapjuk: 10 a) 6-(N'-eti!-piperazino)-7H-benzocikloheptón-7-on; b) 6-(N'-/n-propil/-piperazino) -7H-benzocikloheptén-7-on (a termék hidrokloridja 1:1 arányú etanol-dietiléter elegyből végzett átkristá-15 lyosítás után 222—224 °C-on olvad); c) 6-(N/ -/n-butil/-piperazino)-7H-benzocikloheptón-7-on; maleinát op.: 134—135 °C (10:1 arányú éter-etanol elegyből átkristályosítva); és 20 d) 6-(N'/2-hidroxi-etil/-piperazino)-7H-benzocikloheptén-7-on-(op.: 89—91 °C dietiléteres átkristályosítás után; a termék hidrokloridja 5:1 arányú metanol-dietiléter elegyből átkristályosítva 228—229 °C-on olvad). 25 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására — ahol Rx és"R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogón-30 atom vagy rövidszónláncú alkil-csoport, vagy Rj és R2 a közbezárt nitrogónatommal együtt piperidinil-, morfolinil-, N'-(rövid szénláncú alkil)-piperazinil- vagy _N'(hidroxialkil)-piperazinil-csoportot képez, amely utóbbi csoportban 35 az alkil-csoport 2—4 szénatomos lehet, és a hidroxil-csoport a nitrogénatommal szomszédos szénatom kivételével bármely szénatomhoz kapcsolódhat, 40 azonban az R1 és R 2 csoport legalább egyike hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent —, azzal jellmezve, hogy a) a (II) képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyület — ahol Rt és R 2 jelentése a 45 fenti — savaddíciós sójával reagáltatjuk; vagy b) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R/ és R2' azonos vagy eltérő rövidszónláncú alkil-csoportot jelent — valamely (Ic) általános kóp-50 létű vegyületet — ahol R/ jelentése a fenti — erős bázis jelenlétében valamely (IV) általános képletű vegyülettel — ahol R2' jelentése a fenti és Z valamely hidrogónfluoridtól eltérő ásványi sav vagy szerves szulfonsav savcsoportját jelenti — alkile-55 zünk, és kívánt esetben az (I) általános képletű bázisokat savaddíciós sóikká alakítjuk, illetve kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk a bázist. (Elsőbbsége: 1974. február 25.) 60 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve savaddíciós sóik előállítására, ahol Rx és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, vagy 65 Rx és R 2 a közbezárt nitrogónatommal együtt 3
