166893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciáno-benzimidazol-származékok előállítására

Í668Ő3 3 4 szerben, például dimetilformamidban, dimetoxietánban, dimetilszulfoxidban és dioxánban alkáli-fémhidrid, például nátriumhidrid, káliumhidrid és kalciumhidrid, szuszpenziójával kezeljük. A szuszpenziót célszerű a bázis-felesleg képződéséhez megfelelő mennyiségben alkalmazni. Az erőteljes hidrogénfejlődés megszűnésével a reakcióelegyet előnyösen inert atmoszférában 30—60 percig 80 C° hőmérsékleten melegítjük, majd 6—12 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően cianohalogenidet, például -Moridot, -brornidot és -jodidot, előnyösen brómciánt adagolunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet 3—6 óra hoszszat 80 C° hőmérsékleten melegítjük. A lehűlt elegyből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva olajos szilárd maradékot kapunk, mely a szokásos átkristályosítási módszerekkel tisztítható. A szakmában jártas szakiember számára nyilvánvaló, hogy a trfklór-, valamint néhány diklór-< kiindulási anyag esetében az 1-ciáno-helyettesítő bevitele megváltoztatja a benzimidazol-mag szimmetriáját és így a reakcióterméket izomer-keverékek formájában kapjuk. Így például a 2-trifluoirmetil-4,5,7-triklór-benzimidazolt az előbbiekben leírt ciánozási reakciónak alávetve az l-ciáno-2-trifluorimetil-4,5,7-triklórbenzimidazol és az l-ciáno-2-trifluormetil-4,6,7-triklórbenzimidazo!l keverékét kapjuk. Természetes, hogy ahol a benzimidazol kiindulási anyag szimmetrikusan helyettesített, például a tetraklór-, 5,6-diklór- és 4,7-diklór-benzimidazolok esetében, az 1-ciáno-csoport bevitele nem változtatja meg a szimmetriát és csak egyedüli termék keletkezik. Az izomer keverékek a szokásos kromatográfiás módszerekkel kívánság szerint szétválaszthatok, bár a féregűző gyógyászatban vagy ectoparaziticidszeriként való felhasználásukhoz ez nem szükséges. A kromatografálást célszerűen szilikagélen, szerves oldószerkeverék, például metanolos metilénklorid, eluálószer használatával végezzük. Ha a találmány tárgyát képező 1-ciáno-benzimidazöl-szármiazékokat az állatok helminthiasis kezelésére és leküzdésére alkalmazzuk, a benzianidazol beviteléhez használt specifikus anyag nem kritikus, és a jelenleg alkalmazott vagy rendelkezésre áló bármely módszer megfelel a féreggel fertőzött vagy a fertőzésnek kitett állatok kezelésére. Ahol az 1-ciáno-benzimidazol^származlékot száraz, szilárd egységnyi dózisban kívánatos adagolni, ott a szükséges mennyiségű benzimidazolt kapszulák, pirulák vagy tabletták formájában alkalmazzuk. E dózis-formákat oly módon készítjük, hogy a hatóanyagot megfelelő, finomeloszlású hígítószerrel, töltőanyagokkal, porlasztószerekkel és/vagy kötőanyagokkal, például keményítővel, laktózzlal, talkummal, <magnézium-sztearáttal, növényi gumival és hasonlókkal alaposan egyenletesen elkeverjük. Az ilyen dózisegységeket tartalmazó készítmények összsúlya és féregűzőszer tartalma széles tartományban változtatható, amit számos tényező, például a kezelendő gazdaállat fajtája, a fertőzés mineműsége és mértéke, valamint a gazdaállat súlya befolyásol. Nagy 5 állatokhoz, például bárányokhoz, disznókhoz és szarvasmarhákhoz 1—12 g I általános képletű 1-ciáno-benzimidaziol-származékot tartalmazó, legfeljebb 15 g-os dózisegységek alkalmazhatók. Általában előnyösen az 5—10 g-os, 0,5—8 g 10 találmány szerinti 1-ciáno-benzimidaziol-származékot tartalmazó dózisegységek. A pirulák és a kisebb méretű tabletták különféle kötőanyagokat és segédanyagokat tartalmaznak és elkészítésük a szakmában jól ismert módsze-15 rekkel végezhetők. A kapszulák könnyen készíthetők oly módon, hogy a hatóanyagot hígítószerrel, például keményítővel vagy laktózzal összekeverjük és kapszulákba töltjük. A fertőzött állatok folyékony gyógyszeres ke-20 zelésére a találmány szerinti 1-ciáno-benzimidazol-vegyületeket szuszpendálószerrel, például bentonittal, összekeverjük és a szilárd keveréket közvetlenül alkalmazás előtt vízbe keverjük. Változatként, például a 2,918.403 számú 25 Amerikai Egyesült Államok-ibeli szabadalomban általában leírják, hogy használatra kész folyékony gyógyszerek is alkalmazhatók a helminthiasis ellen. A találmány szerinti folyékony gyógyszer-készítmények előnyösen 5—50 súly% 1-ciáno-benzimidazol-sziármazékot tartalmaznak. Az előbbiekben ismertetett 1-ciáno-benzimidazol-származékok az állati tápba keverve, vagy pedig az állatok ivóvízében oldva vagy szuszpendálva is bevihetők a szervezetbe. Az ilyen készítményékben a 'benzimidazol inert hordozón vagy hígítószerben bensőségesen diszpergált állapotban van. Inert vivőanylagon például olyan anyagot értünk, amely a benzimidazollal nem lép kölesöinlhatásba, és az állati szervezet számára biztonságos. Amennyiben lehetséges, a vivőanyag előnyösen magának az állati tápnak az alkotórésze. 45 Megfelelő készítmények olyan táp-pótanyagokat tartalmaznak, amelyekben az aktív alkotórész viszonylag nagy mennyiségben van jelen, és amelyek alkalmasak airaia, hogy a tápgo hoz közvetlenül, vagy közbeiktatott hígítással és bekeveréssel adagoljuk. Az ilyen készítményekhez megfelelő tipikus vivőanyagok vagy hígítószerek például a Distiller's szárított gabona, a kukoricaliszt, eitrosmliszt, f ermentálási ma-55 radékok, porított osztriga-héj, búzaderce, melasz oldható anyagok, tengericső-liszt, őrölt étkezési bab, szójabab dara, zúzott »mészkő és hasonló anyagok. Az aktív benzimidazolokat a vivőanyagban aprítással, keveréssel, őrléssel 60 vagy görgődobban való keveréssel oszlatjuk szét. Az 5—50 súly% körüli benzimidazol-tartalmú készítmények különösen megfelelő tápadalékok. A találmány szerinti trihalogén- és tetraha-65 logén-benzimidazolokat a szilárd vivőanyagban 2