166865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-oxazolo [3,2-D] [1,4] benzodiazepin-6(7H)-ON-származékok előállítására

166865 9 10 A fenti maradókot 150 ml benzolban oldjuk, az oldatot 5 ml trietilaminnal és 2,3 g (36 millimól) etanolaminnal elegyítjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet etilacetáttal és vízzel kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter és 1 n sósav között megosztjuk, a sósavas fázist etilacetáttal mossuk, és a vizet vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó narancsvörös gumiszerű massza (4,5 g) vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint túlnyomórészt 4'-klór-2'-(2--fluor-benzoil)-N-(2-hidroxi-etil)-2-(2-hidroxi-etilamino)-acetanilidet és 10-klór-llb-(2-fiuor-fenil)-7-(2-hidroxi-etil)-2,3,5,ll-tetrahidro-oxazolo [3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-ont tartalmaz. 1,5 g fenti gumiszerű maradék etilacetátos oldatát 150 g Florisilen kromatografáljuk és 200 ml hexánnal (1. frakció) és 250 ml, 50% etilacetátot tartalmazó hexánnal (2—4. frakció) eluáljuk. A 2—4. frakciót vákuumban bepároljuk. Viasz-szerű szilárd anyag alakjában 150 mg 10-klór-llb-(2-fiuor-fenil)-7-(2-hidroxi-etil)-2,3,5,llb-tetrahidro-oxazolo [3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-ont kapunk. O.p.: 138—146 °C. 5. példa 4,3 g (0,01 mól) 4'-klór-2'-(2-fluor-benzoil)-N-(2-hidroxi-etil)-2-(2-hidroxi-etil-amino)-acetanilid-hidrokloridnak (o.p.: 174—178 °C) 250 ml benzol és 5 ml trietilamin elegyével képezett oldatát 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 200 ml diklórmetán és 200 ml víz között megoszlatjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves fázist 2X100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ä maradékot diklórmetán-petroléter (fp.: 30—60 °C)-elegyből kristályosítjuk és átkristályosítjuk. A kapott 10-klór-1 lb-(2-fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-etil)-2,3,5,1 lb-tetrahidro-oxazolo [3,2-d] [ l,4]benzodiazepin-6(7H)-on 147—151 °C-on olvadó színtelen lemezeket képez. 6. példa A 10-klór-llb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,llb-tetrahidro-7(2-hídroxi-etil)-oxazolo [3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-ont (^-vegyület) az alábbi gyógyászati készítmények alakjában készítjük ki. A. Kúp Per 1,3 g kúp majd teljes és egyenletes diszpergálódásig keverjük. A keveréket kúpformákba öntve 1,3 g súlyú kúpokat készítünk. A kúpokat lehűtjük, a formákból kivesszük és egyenként viaszos papírba (vagy fóliák-5 ba) csomagoljuk. 10 15 30 10-klór-llb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,llb-tetrahidro-7-(2-hidroxi-etil)-oxazolo [3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on 0,010 g Kakaóvaj, o.p.: 36—37 °C 1,245 g Karnaubaviasz 0,045 g A kakaóvajat és a karnaubaviaszt megfelelő nagyságú üvegbólésű tartályban (vagy rozsdamentes acélból készült berendezésben) összeolvasztjuk, jól összekeverjük és 45 °C-ra hűtjük. A rögmentes finom porrá őrölt 10-klór-llb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,1 lb-tetrahidro-7- (2-hidroxi-etil) -oxazolo [3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-ont hozzáadjuk, 55 B. Kapszula 10-klór-llb-(2-fluor-fenil(-2,3,5,llb-tetrahidro-7-(2-hidroxi-etil)-oxazolo [3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on Laktóz Kukoricakeményítő Talkum Per kapszula 10 mg 165 mg 30 mg 5 mg Összsúly: 210 mg A 10-klór-1 lb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,1 lb-tetrahidro-7-(2-hidroxi-etil)-oxazolo [3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-ont, a laktózt és a keményítőt megfelelő 20 keverőberendezésben összekeverjük. A keveréket őrlőberendezésben tovább homogenizáljuk. A keveréket a keverőberendezósbe visszavisszük, a talkumot hozzáadjuk és alaposan átkeverjük. A keveréket kapszulázó gépen keményhójú zselatin-25 kapszulákba öntjük. C. Parenterális készítmény 10-klór-1 lb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,1 lb-Per ml tetrahidro-7-(2-hidroxi-etil)-oxazolo [3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on 5,0 mgl Propilénglikol 0,4 ml Benzinalkohol (benzaldehidtől mentes 0,015 ml Etanol (95%-os) 0,10 ml 35 Nátriumbenzoát 48,8 mg Benzoesav 1,2 mg Injektálási célokra alkalmas víz q.s. 1,0 ml 10 000 ml injekciós oldatot a következőképpen 40 készítünk: 50 g 10-klór-llb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,llb-tetrahidro-7-(2-hidroxi-etil)-oxazolo[3,2-b][l,4]-benzodiazepin-6(7H)-ont 150 ml benzilalkoholban oldunk, majd 4000 ml pröpilénglikolt és 1000 ml etanolt adunk hozzá. Az oldatban 12 g benzoesavat 45 oldunk. Ezután 488 g nátriumbenzoát 3000 ml injektálási célokra alkalmas vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az oldatot injektálási célokra alkalmas vízzel 10 000 ml-re töltjük fel, gyertyaszűrőn, megfelelő nagyságú ampullákba töltjük, nitrogén 50 atmoszférába helyezzük és lezárjuk. Az ampullákat 0,7 atm. nyomáson 30 percen át autoklávban kezeljük. D. Tabletta 10-klór-llb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,llb-tetrahidro-7-(2-hidroxi-etil)-oxazolo [3,2-d] [ l,4]benzodiazepin-6(7H)-on Dikalciumfoszfát-dihidrát, őröletlen 60 Kukoricakeményítő Magnéziumsztearát Összsúly: Per tabletta 25,00 mg 175,00 mg 24,00 mg 1,00 mg 225,00 mg 65 A 10-klór-llb-(2-fluor-fenil(-2,3,5,llb-tetrahidro-7-(2-hidroxi-etil)-oxazolo[3,2-d] [1,4] benzodiaze-5