166865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-oxazolo [3,2-D] [1,4] benzodiazepin-6(7H)-ON-származékok előállítására

166865 -7(2-hidroxi-etil)-oxazolo [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-6(7H)-on (B-vegyiilet). Az alábbi kísérleti módszereket alkalmaztuk: Láb-sokk (Küzdő-teszt) E módszer az izomrelaxáns és (vagy szorongásellenes (trankvilláns) hatású vegyületek sereen-elési vizsgálata. Egy egér-párt 1 literes edényben rácsra helyezünk és az állatok lábaira a rácson keresztül sokkot adunk. Az állatok kétperces időszak alatt legalább ötször csapnak össze. Egyes egér-párokat megjelölünk és 1 órával a második sokkolás előtt a hatóanyaggal orálisan kezelünk. A hatóanyagokat 100 mg/kg maximális értékig logaritmikus dózis-intervallumokban alkalmazzuk. A 100%-os blokkoló dózisnál három pár közül három nem harcol. Lejtős sík teszt E módszer az izomrelaxáns és (vagy szedatív hatás meghatározására szolgál. Hat hímegérből álló csoport állatainak a vizsgálandó vegyületet beadjuk (maximális dózis 500 mg/kg), majd az egereket legalább négy órán át lejtős síkra helyezzük és megfigyeljük, hogy a fellépő bénító hatások következtében az állatok a síkról lecsúsznak-e. Hatás észlelése esetéb további dózisokat próbálunk ki, míg legalább két olyan dózist találunk, melyeknél néhány, de nem valamennyi állat a lejtőről lecsúszik. Azokat a dózisokat, melyeknél az egerek mérgezés vagy izgalom miatt esnek le a síkról, a PD50

kiszámításánál nem vesszük figyelembe. A PD50

értéket oly módon határozzuk meg, hogy a dózist a megbénult egerek %-os arányával szemben grafikusan ábrázoljuk. A PD50 értéket mg/kg-ban fejezzük ki és ez a szám azt az értéket jelenti, melynél az egerek 50%-a a síkról várhatóan lecsúszik. Nem érzéstelenített macska A macskákat orálisan kezeljük és a minimális tüneteket (általában staxiát) megfigyeljük. Egy macskának 50 mg/kg dózist adunk be. Hatás fellépése esetén dózisonként 1—3 macskát alkalmazunk. Az eredményeket a minimális hatásos dózis formájában adjuk meg. E módszer az izomrelaxáns aktivitás meghatározására alkalmas. Antimetrazol-teszt E módszer segítségével az antikonvulzis és/vagy szedatív hatást egéren határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületet 4—4 egérből álló csoportok állatainak orálisan különböző dózisokban adjuk be. 1 óra múlva szubkután módon metrazolt adagolunk be (a szükséges dózist, mely valamennyi állatnál görcsrohamokat idéz elő, előzetesen meghatározzuk: mintegy 125 mg/kg és a görcsrohamokkal szemben nyújtott védelmet megfigyeljük. Az eredményeket a rohamokkal szemben megvédett állatok száma formájában jegyezzük fel. ED50

értéknek azt a dózist nevezzük, mely az állatok 50%-át a görcsrohamokkal szemben megvédi. Az egyes kísérleteknél kapott eredményeket a következő I. táblázatban foglaljuk össze: 10 15 I. tá blázat Nem LábérzésAntisokk Lejtős telenímetra-Vegyület 100%-os blokkoló sík PD50 tett macska zol ED50 hatás mg/kg mg/kg MED mg/kg hatás mg/kg mg/kg A-vegyület 20 50 5 B-vegyület 4 15 0,5 2,3 Chlordia zepoxid 40 150 10 8,0 Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. E készítményeket pl. oly mó-20 don állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas szokásos szerves vagy szervetlen inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-25 sztearátot, talkumot, növényi olajokat, gummiarabikumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, pl. szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp stb.) vagy folyékony alakban 30 (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) készíthetjük ki. A készítményeket továbbá szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezésnek) vethetjük alá. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. tartósítószereket, stabilizáló-35 szereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózisnyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket) is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá más, gyógyászatilag értékes vegyületeket is tartalmazhatnak. 40 A gyógyászati készítmény-egységek általában kb. 1—500 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. A készítmény-egységek hatóanyagtartalma orális adagolás esetében előnyösen kb. 1—100 mg és parenterális felhasználásnál előnyösen 45 kb. 1—50 mg. A dozirozást azonban mindenkor a beteg szükségletei és az orvos tapasztalatai alapján, az adott eset követelményeinek megfelelően választjuk meg. Megjegyezzük, hogy a fentiekben megadott dózisok csupán példálódzó jellegűek és 50 semmiképpen sem jelentik találmányunk korlátozását. A leírásban használt „készítmény-egység" kifejezésen emlősöknek beadagolandó különálló gyógyszer-egységeket értünk, melyek a kívánt gyógyásza-55 ti hatás eléréséhez szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot és gyógyászati hígító-, hordozó- vagy kísérőanyagokat tartalmaznak. Az (V) általános képletű vegyületek előállítása a J. Org.Chem. 27, 3788 (1962) közleményben és 60 a 3.182.066 és 3.413 346 számú USA-beli szabadalmi leírásokban került ismertetésre. A (III) általános képletű vegyületek előállítása a 839 M számú francia és 3.391.138 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás szerint tör-65 ténhet. 3