166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
166849 17 18 6,72 (ABq, 2H, C 2H 2 ), 6,21 (s, 2H, a—CH2) 4,83—4,65 (m, 4H, C4—H, C8 —H és C3—CH 2 ) 4,39 (q, 1H, CT—H), 3,4—2,65 (m, 15H, C7— NH, észteres CH és aromás H). b) 8,1 g (16 mmol) 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metiléncefam-4-karbonsav-difenilmetilészter 80 ml metilénkloridban képzett oldatához 1,57 g (1,6 ml, 19,6 mmol) száraz piridint és 3,8 g (18,1 mmól) foszforpentakloridot adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, azután jegesvizes fürdőben lehűtjük. A hideg reakcióelegyet 8 ml izobutanollal kezeljük keverés közben. A keverést 2 óra hoszszat folytatjuk, ez alatt 3 g 7-amino-3-metiléncefam-4-karbonsav-difenilmetilészter-hidroklorid keletkezik, amely kristályos anyag. A terméket megszűrjük, metilénkloriddal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 10 15 20 Analízis a C2 iH 2 iN 2 03SCl képletre: Számított: C=60,50; H=5,08; N=6,72; Cl=8,50%; Talált: C=60,70; H=5,02; N=6,71; Cl=8,80%. 2 5 Magmágneses rezonancia spektroszkópia (DMSO de) jelek az alábbi T értékeknél: 6,45 (ABq, 2H, C2 —H 2 ), 5,00 (d, 1H, C 6 —H), 4,68 (d, 1H C7 —H), 4,60 (s, 2H, 3—CH 2 ), 30 4,44 (s, 1H, C4 —H), 3,10 (s, 1H, észter CH) és 2,61 (s, 10H aromás H). c) 2,1 g (5 mmól) 7-amino-3-exometiléncefam-észter-hidrokloridsót 200 ml metanolban oldunk és az oldatot aceton-szárazjég fürdőben lehűt- 35 jük. Özönt buborékoltatunk a hideg oldatba 7 percig, így létrejön az intermedier ozonid. Az ozonidot elbontjuk oly módon, hogy 2 percig kéndioxidot áramoltatunk át a reakcióelegyen. Ezután bepároljuk, és a maradékot dietiléterrel 40 triturálva 1,6 g kristályos 7-amino-3-hidroxi-3-cefeni-4-karbonsav-difenilmetilészter-hidrokloridot kapunk. Magmágneses rezonancia spektroszkópia jelek az alábbi T értékeknél (CDC13 ): 45 6,4 (ABq, 2H, C2 —H 2 ), 5,0—4,5 (m, 2H, C6 —H és C7 —H), 3,2—2,4 (m, UH, észteres CH és aromás H). Infravörös spektroszkópia (kloroform): 50 karbonil abszorpciós csúcsok 5,57 ^-nál és 5,70 ytt-nál (/?-laktám és észteres karbonil, megfelelőlég). Ultraibolya spektroszkópia (pH7 puffer): X max 275 m/M, e = 7550. 55 Elektrometrikus titrálás (60%-os vizes DMF) titrálható csoportok 4,5 és 6,5-nál. d) 840 mg 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter 10 ml víz és 10 ml aceton keverékében képzett oldatához 1 g nátrium- 60 hidrogénszulfitot adunk. A keveréket keverjük és 10 ml acetonban oldott 800 mg tienil-2-acetilkloridot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 4,5 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 65 A maradékot etilacetát és vizes 5%-os nátriumhidrogénkarbonát keverékében oldjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A szárított oldatot bepároljuk, a maradékot éterrel trituráljuk és 500 mg (7-[2--(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Magmágneses rezonancia spektroszkópia (CDCI3): jelek az alábbi T értékeknél: 6,79 (s, 2H, C2 —H 2 ), 6,16 (s, 2H, a—CH2 ), 5,0 (d, 1H, C8 —H), 4,32 (q, 1H, C 7 —H), 3,05—2,46 (m, 15H, C7 —NH, észter CH és aromás H) Infravörös spektroszkópia (kloroform): abszorpciós csúcsok 2,9 (amid NH), 5,6, 5,73 és 5,95 (^-laktam, észter és amid karbonilok, megfelelőleg) és 6,65 ,a-nál (amid II). e) 4,2 g (7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter 44 ml száraz dietilformamidban képzett oldatához 865 mg foszfortrikloridot adunk. A keveréket 1,5 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten, majd etilacetát és 5%-os vizes sósav keverékébe öntjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, bepároljuk és 5%-os sósavval majd vízzel mossuk, végül szárítjuk. A szárított oldatot vákuumban koncentráljuk, ekkor a termék kikristályosodik. A 3-klór észtert szűrjük, hideg etilacetáttal mossuk és megszárítás után 2,2 g terméket kapunk. Analízis a C26 H2iN 2 0 4 S 2 Cl képletre: Számított: C=59,48; H=4,03; N=5,34; Cl=6,75%; Talált: C=59,77; H=4,25; N=5,40; Cl=6,91%. Magmágneses rezonancia spektroszkópia (CDCI3): jelek az alábbi T értékeknél: 6,49 (ABq, 2H, C2 —H 2 ), 6,22 (s, 2H, a—CH2 ), 5,08 (d, 1H, C6 —H), 4,19 (q, 1H, C 7 —H), 3,13—2,5 (m, 15H, C7 —NH, észter CH és aromás H) Infravörös spektroszkópia (CHCI3): abszorpciós csúcsok 2,9 /x.-nál (amid NH) 5,55, 5,72 és 5,90 (^-laktam, észter és amid karbonilok) és 6,60 /z-nál (amid II). Ultraibolya spektroszkópia (dioxán): Amax275mí w, ^ = 8700 7. példa 7~[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefem-4--karbonsav-p-nitrohenzilészter 1,9 g (4 mmól) 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3--hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 10 ml DMF-ben (molekulaszűrőn szárítva) képzett oldatához 950 mg (0,58 ml, 8 mmól) frissen desztillált tionilkloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6,5 óra hosszat kevertetjük, 9
