166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
166849 13 14 után ezt a 3-hidroxiésztert foszfortrikloriddal reagáltatjuk száraz DMF-ben és megkapjuk a 7-fenoxiacetamido-3-klór-3-cefem-4-karbonsav p-nitrobenzilésztert. A 3-klórésztert ezután metilénkloridban foszforpentakloriddal reagáltatjuk piridin jelenlétében és in situ megkapjuk az iminoklorid intermediert, amelyet metanollal reagáltatva megkapjuk a megfelelő iminoéter intermediert. A reakcióelegyhez vizet adva az iminoéter elbomlik 7-amino-3-klór-3-cefem-4--karbonsav p-nitrobenzilészter keletkezése közben. A 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsavesztért acilezzük az előbb leírtak szerint D-fenilglicil-klorid- hidrokloriddal vagy aminocsoporttalvédett D-fenilglicinszármazékkal és megkapjuk a 7-(D-fenilglicilamido)-3-klór-3-defem-4-karbonsav p-nitrobenzilésztert vagy annak N-védett származékát. Az a-amino védőcsoport és a 4-helyzetben levő karboxilésztercsoport eltávolítása után 7-(D-fenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A kiindulási anyagok előállítására vonatkozó előző leírásból látható, hogy sokféle ismert 7-acilamido-cefalosporánsav használható az itt leírt 7-amino-3-halogénezett-3-cefem-4-karbonsavak előállításához. A találmány szerinti eljárás előnyös vegyületcsoportja az olyan I általános képletű vegyületcsoport, ahol X klóratomot, RÍ hidrogénatomot és R fenilcsoportot jelent, valamint ezek gyógyászatban alkalmazható, nem-mérgező sói. Például előnyös vegyület a 7-(D-a-fenilglicilamido)-3--klór-3-cefem-4-karbonsav. A találmány szerinti eljárás további előnyös I általános képletű vegyületcsoportja, ahol R jelentése hidroxifenilcsoport, Rx hidrogénatomot, X pedig klóratomot jelent, valamint ezeknek gyógyászatilag alkalmazható, nem-mérgező sói. Ennek az előnyös vegyületcsoportnak példái a következők: 7-(D-a-4-hidroxifenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav, 7-(D-a-3-hidroxifenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav. A találmány szerinti eljárás vegyületei közül különösen előnyös antibiotikum a 7-(D-fenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav. Az alább következő példák további illusztrációul szolgálnak a találmány szerinti eljárásra anélkül, hogy az eljárás alkalmazhatósága ezekre a példákra korlátozódna. 1. példa 7-amino-3-metiléncefam-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidroklorid , 965 mg (2 mól) 7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 10 ml metilénkloridban készített oldatához 175 mg száraz piridint és 460 mg foszforpentakloridot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 6 óra hosszat kevertetjük. Egy ml izobutilént adunk hozzá, majd 0 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A kristályos 7-amino-3-metiléncefam-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidroklorid csapadékot leszűrjük és 430 mg (58%-os kitermelés) reakcióterméket kapunk. 5 Analízis a CiB H ie N30 5 SCl képletre: Számított: C = 46,69; H = 4,18; N = 10,89%; Talált: C = 46,40; H = 4,20; N = 10,62%. Infravörös spektroszkópia (Nujol Mull) 10 Karbonil abszorpció 5,65/^-nál (/3-laktám) és 5,75-^anál (észter) Magmágneses rezonancia spektroszkópia (DMSO d6 ) jelek az alábbi T értékeknél: 15 6,34 (2d, 2H, C2 —H 2 ), 4,98 (d, 1H, C e —H); 4,7—4,4 (m. 6H, C4 —H, észteres CH 2 , C4 —CH 2 és C 7 —H); 2,4—1,6 (m, 4H, aromás H) 20 2. példa 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro 25 benzilészter-hidroklorid 4 g 7-amino-3-metiléncefam-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 620 ml metanolban készített oldatát szárazjég-aceton fürdőben lehűtjük és körülbelül 20 percen keresztül ózont buborékol-30 tatunk át a hideg oldaton. A reakcióelegyből kiűzzük a fennmaradó ózont nitrogén átbuborékoltatásával és 10 g nátriumbiszulfitot adunk hozzá. A reakcióéi egy et jégfürdő hőmérsékletén 1 óra hosszat kevertetjük, amely után az elegy negatív 35 kálium jodidos-keményí tő próbát ad. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva megkapjuk a reakcióterméket amorf sárga maradék formájában. Ezt aztán acetonból átkristályosítjuk és kristályos acetonos szolvátként megkap-40 juk a 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrokloridot. Infravörös spektroszkópia (Nujol Mull) Karbonil abszorpció 5,60 ju-nä\ (/?-laktám) és 6,04 ju-nál (észteres karbonil hidrogén 45 3 hidroxilhoz kötve) Magmágneses rezonancia spektroszkópia (DMSO de) jelek az alábbi T értékeknél: 50 55 7,92 (s, 3H, 72 mól aceton), 6,22 (2d, 2H, C2 —H 2 ) 5,07 (d, 1H, C 6 H), 4,8—4,5 (m, 3H, észteres CH2 és C 7 H), 2,4—1,6 (m, 4H, aromás H) 3. példa 7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter. 60 2,5 g 7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter 350 ml etilacetátban készített oldatát aceton-szárazjég fürdőben lehűtjük. 8 percig ózont buborékoltatunk át a hideg oldaton, majd oxigént vezetünk át rajta a 65 felesleges ózon kiűzése végett. Az ozonid inter-7
