166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

166849 9 10 szer, például N,N -dicilkohexilkarbodiimid jelenlétében hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárás vegyületeinek előállításához használható szubsztituált glicinek a következők lehetnek: D-fenilglicil-klorid-hidroklorid, D-4-hidr oxif enilglicil-klorid-hidroklorid, pentaklórfenil D-2--tienil-N-(2,2,2-triklóroetoxikarbonil)-glicinát, N-(terc-butiloxikarbonil)-D-fenilglicin, N-(l-karbometoxi-2-propenil)-D-fenilglicin, 3-tienilglicil-klorid-hidroklorid, N-(terc-butiloxikarbonil)-2--tienilglicin vagy N-(terc-butiloxikarbonil)-2--furilglicin. Az acilezést inert oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, dimetilformamidban vagy metilénkloridban végezzük, előnyösen körülbelül —20 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten. Például, 7-(D-fenilglicilamido)-3-klór- 3-cefem-4-karbonsavat D-fenilglicil- klorid-hidroklorid és 7--amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav p-nitrobenzilészter reagáltatásával készítünk acetonitrilben, propilénoxid jelenlétében. Ezután hidrogenolízissel eltávolítjuk az észtercsoportot. Az I általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagként szolgáló 7-amino-3--halogénezett-3-cefem-4-karbonsavak és észterek például a következők: 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav, 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav p-nitrobenzilészter, 7-amino-3-bróm-3-cefem-4-karbonsav difenilmetilészter, vagy 7-amino-3-klór-3--cefem-4-karbonsav difenilmetilészter. A 7-amino-3-halogénezett-3-cefem-4-karbonsavak és észterek készítése a következő módon történik. A 7-acilamido cefalosporánsavat vagy észterét 7-acilamido-3-exometiléncefam-4-karbonsawá vagy észterré alakítjuk. A 3-exometiléncefam vegyület észterét ezután ózonnal oxidáljuk, ily módon a 3-exometiléncsoportot tartalmazó ozonid intermedier keletkezik, amely ozonid lebomlással adja a 7-acilamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsavésztert. Ezután a 3-hidroxi-3-cefemésztert klórozzuk vagy brómozzuk, a megfelelő 3-halogénezett -3-cefem keletkezése végett. A 3-halogénezett cefem 7-acilcsoportját ezután az ismert oldallánchasító reakcióval eltávolítjuk, foszforpentaklorid és piridin alkalmazásával, megkapva az oldallánc iminokloridszármazékát; az iminokloridot ezután alkohollal, például metanollal reagáltatjuk és megkapjuk az iminoétert, amelyet hidrolizálva, megkapjuk a 7-amino-3-halogénezett-3-cefem~4-karbonsavésztert. Például, egy 7-acilamidocefalosporánsavat a 7-fenoxiacetamidocefalosporánsavat egy kéntartalmú nukleofil reagenssel reagáltatunk ismert eljárások szerint, a cefalosporánsav acetoxicsoportjának nukleofil helyettesítése végett, 7-acilamido-3-tioszubsztituált-metil-3-cefem-4-karbonsav keletkezése közben. Majd a 3-tioszubsztituált-cefemsavat cink/hangyasawal redukáljuk dimetilformamid (DMF) jelenlétében, vagy Raney nikkellel, hidrogén jelenlétében, ily módon 7-acilamido-3-exometiléncefam-4-karbonsavat kapunk. Például 7-fenoxiacetamido-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsavat kálium etilxantáttal reagáltatunk 7-fenoxi-acetamido-3-etoxitionokarboniltiometil-3-cefem-4-karbonsav kelet-5 kezese közben. Ez utóbbi vegyület cink/ hangyasavval, DMF jelenlétében történő redukciój a 7-f enoxiacetamido-3-exometiléncef am-4--karbonsavat ad. Hasonlóképpen, a sokféle 7-acilamidocefalosporánsav bármelyike reagáltatható sokféle kéntartalmú nukleofil reagenssel a 3-tio-szubsztituált-metil-3-cefem vegyületek keletkezése közben. Például a 7-acilamidocsoport lehet heterociklusos gyűrűt, így 2-tienilacetamido- vagy 2-furilacetamidocsoportot tartalmazzó lánc, vagy lehet alkanoil — például acetamido — oldallánc, vagy sokféle egyéb oldallánc. A kéntartalmú nukleofil reagens szintén sokféle vegyület lehet, így tiokarbamid és szubsztituált tiokarbamid, amely a cefalosporánsavakkal reagálva izotiokarbamidsókat, tiobenzoátokat, merkaptopiridin N-oxidot, l-metil-tetrazol-5--tiolt, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt, és egyéb kéntartalmú nukleofil vegyületeket ad. Folytatva az előbb leírt reduktív helyettesítési reakciót, a létrehozott 3-exometiléncefam-4-karbonsavat ezután észterifikáljuk például p-nitrobenzilbromiddal, p-metoxibenzilbromiddal, difenildiazometánnal vagy klórhangyasav-2,2,2-triklóretilészterrel vagy egyéb észterképző vegyületekkel. Ezt követően a 3-exometiléncefamésztert ózonnal reagáltatjuk a 3-hidroxi-3-cefemészter keletkezése közben. A 3-exometiléncefamészter ozonolízises reakcióját inert oldószerben, körülbelül —80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —80 °C és —50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, az ozonid intermedier keletkezése közben. Az ozonid a hidegben is situ elbomlik és a megfelelő 3-hidroxi-3-cefemészter keletkezik, ahogy a következő reakciósémából láthatjuk. A fenti IV és V általános képletben R hidrogénatomot jelent vagy az acilamidocsoport maradékát, ahogy az előbbiekben leírtuk: például R benzil-, fenoximetil-, metil-, 2-tienilmetilvagy 2-furilmetilcsoport lehet, Rt jelentése pedig az I képletnél megadott. A 3-exometiléncefamészter ozonolízisét úgy hajtjuk végre, hogy az észternek inert oldószerben képzett oldatába ózont buborékoltatunk az ozonidképződés befejeződéséig. Az ozonolízises módszerben használható inert oldószerek olyanok, amelyekben a 3-exometiléncefamészterek legalább részlegesen oldódnak és amelyek a leírt körülmények között ózonnal nem reagálnak. Közönségesen használt oldószerek, így például metanol, etanol, etilacetát, metilacetát, izoamilacetát és metilénklorid megfelelő oldószerek. Ózongázt a szintetikus- és analitikai kémiában használt közönséges ózongenerátorral állítunk elő. Az ilyen generátorok oxigén jelenlétében történő elektromos kisülés útján termelnek ózont. Az általunk használt generátort a Wellsback Corporation gyártotta. Az ózon oxigénáramban fejlődik, amelyet közvetlenül a reakcióedénybe vezetünk. Az oxigénáram ózontartalmát a kívánalom 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5