166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
166849 23 24 15. példa A 12. példában leírt 7-acil oldallánchasítási reakciót végezve 7-amino-3-bróm-3-cefem-4--karbonsav-difenilmetilésztert készítünk, 7-fenoxiacetamido-3-bróm-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészterrel. 16. példa 7-(D-a-fenüglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav 280 mg (1,2 mmól) 7-amino-3-klór-3-cefem-4--karbonsav 14 ml acetonitrilben készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten történő keverés közben 0,5 ml N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot adunk, ekkor megkapjuk az oldható diszililmetilszármazékát. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és lassan az alábbi vegyes-anhidrid oldathoz adjuk: 408 mg (1,5 mmól) metil 3-a-karboxibenzilamino-krotonsav-nátriumsót 161 mg (1,7 mmól) klórhangyasav-metilészterrel reagáltatunk 7 ml acetonitrilben levő 2 csepp dimetilbenzilamin jelenlétében. Az ily módon nyert reakcióelegyet jégfürdő hőmérsékletén 2 óra hosszat kevertetjük, 1 ml metanolt adunk hozzá és megszűrjük az oldhatatlan szennyeződések eltávolítása végett. 2 ml vizet adunk a szűrlethez és a pH-t hirtelen 1,5 értékre állítjuk be az enamincsoport eltávolítása végett, majd ezután trietanolaminnal 4,5-re. További 1 óráig, jégfürdő hőmérsékletén tartó keverés után kiválik a kristályos 7-(D-a-fenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav (zwitterion) reakciótermék. A terméket leszűrjük, acetonitrillel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Hozam 200 mg. A termék a következő fizikai tulajdonságokkal rendelkezik: Analízis a CisH^NaOiSCI.1 ^ H 2 0 képletre: Számított: C=47,80; H=4,01; N=ll,15; Cl=9,40%; Talált: C=47,55; H=4,12; N=10,98; Cl=9,21%. Infravörös spektrum: abszorpciós csúcsok 2,9 ju-nál (amid NH), 5,70 (/Maktám karbonil), 5,95 (amid karbonil) és 6,28 ju-nál (karboxilát) Magmágneses rezonancia spektrum (D2 0/DC1): jelek az alábbi T értékeknél: 6,5—6,7 (ABq, 2H, C2 —-H 2 ), 4,84 (d, 1H, C6 -H), 4,26 (d, 1H, C7 —H) és 2,44 (s, 5H, aromás H). Ultraibolya spektrum (pH 7 puffer): I max 265 m,w e = 6,800. acetonitrilben képzett oldatához 4 csepp dimetilbenzilamint adunk és az oldatot keverés közben szárazjég—széntetraklorid keverékben lehűtjük. A hideg oldathoz lassan 184 mg 1,95 mmól) klór-5 hangyasav-metilésztert adunk a vegyes anhidrid létrehozása végett. 20 perc után 750 mg (1,85 mmól) 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter és 188 mg (1,85 mmól) trietanolamin 40 ml acetonban képzett, előhűtött ol-10 datát adjuk hozzá. A hozzáadást 3 perc alatt végezzük, ezután a reakcióelegyet hidegen tartva 30 percig, szobahőmérsékleten pedig 2 óra hoszszáig kevertetjük. A reakcióelegyet ezt követően megszűrjük az oldhatatlan szennyeződések 15 eltávolítására, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etilacetát—víz keverékében oldjuk és az oldat pH-ját 7 értékre állítjuk be. Elválasztjuk a szerves réteget és vízzel mossuk. Magnéziumszulfát feletti szárítás után a szerves 20 fázist vákuumban kis térfogatra koncentráljuk. A koncentrátumhoz n-hexánt adva 620 mg 7-[N-(l-karbometoxi-2-propenil)-D-a-fenilglicilamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter válik ki a reakcióelegyből. 25 Analízis a C27 H 26 N 4 0 8 SC1 képletre: Számított: C=53,87; H=4,35; N=9,31%; Talált: C=54,05; H=4,13; N=9,36%. Magmágneses rezonancia (DMSO de) jelek az alábbi T értékeknél: 8,20 (s, 3H, enamin CH3 ), 6,60 (ABq, 2H, C2 —H 2 ), 6,45 (s, 3H, észter CH 3 ), 5,48 (s, 1H, enamin vinil H), 4,90—4,1 (m, 5H, C6 —H, C 7 —H, a—CH és észter CH2 ) 3,10—1,5 (m, 9H, aromás H). 35 Az 540 mg (0,9 mmól) terméket 20 ml vizet tartalmazó 40 ml acetonitrilben oldjuk, az oldatot először jég—víz keverékben lehűtjük, majd 40 pH-ját hirtelen 1,5 értékre, azután pedig 2,5 értékre állítjuk be. Az elegyet bepároljuk és a maradékot 40 ml tetrahidrofurán és 80 ml metanol keverékében oldjuk. Az oldathoz 540 mg 5% palládium/szén kataliá5 zátort adunk (előredukálva 20 ml etanolban 45 percig 3,4 atm hidrogénnyomás alatt, szobahőmérsékleten) és az oldatot szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat hidrogénezzük 3,4 atm hidrogénnyomás alatt. A katalizátort leszűrjük, a szűrőt 50 átmossuk metanollal, THF-al és vízzel. A szűrletet és a mosóleveket egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó reakcióterméket víz—etilacetát keverékében oldjuk, pH-ját 4,5 értékre állítjuk be. A vizes fázist elválaszt-55 juk, mossuk etilacetáttal és körülbelül 2 ml-re bepároljuk. Hűtés közben a hideg koncentrátumból kiválik 65 mg 7-(D-»-fenilglicilamido)-3-klór-3-ceíem-4-karbonsav kristályos szilárd termék. 17. példa 500 mg (1,85 mmól) metil-3-a-karboxibenzil-aminokrotonsav-nátriumsó (fenilglicin és acetilecetsav-metilészter reakciójával készítve) 20 ml 60 65 18. példa 3,0 g (8,1 mmól) 7-amino-3-klór-3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzílészter 200 ml tetrahidjofuránban (szárítva molekulaszűrővel) képzett 12
