166847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
11 fem-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert feloldunk tetrahidrofurán/víz elegyben (3:1) és az oldatban fölös mennyiségű nátrium-biszulfitot szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben tetrahidrofurános tiofén-2-acetil-kloridot adunk fe- 5 leslegben. Az elegyet körülbelül 2 óráig 20—25 °C-on keverjük. A vízzel elegyedő oldószert vákuumban lepároljuk és a reakcióterméket a vizes maradékból nyerjük ki vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal való extrák- 10 ció útján. Hasonló módszerekkel 7-amino-3-hidroxi-3--cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot vizes acetonban O-formil-fenil-hidroxi-acetil-kloriddal reagáltatva nátrium-biszulfit je- 15 lenlétében 7-(alfa-formil-oxi-alfa-fenil-acetil-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Hasonlóan 7-amino-3--hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot vizes acetonitrilben fenoxi- 20 -acetil-kloriddal reagáltatva propilén-oxid jelenlétében 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4--karbonsav-p-nitro-benzilésztert állítunk elő. A 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észterek sok fajta, az aminők acilezése útján 25 amidokat képező reakcióval és acilcsoporttal alakíthatók át I általános képletű vegyületekké. Olyan I általános képletű vegyületeket, melyek ózonnal reagáló acilrészt tartalmaznak és amelyek ezért a megfelelő 7-acil-amido-3-exo- 30 metilén-cefam-észterek ozonolízisével nem állíthatók elő alkalmas módon, a fentiekben leírtak szerint a 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsavészter acilezésével állíthatunk elő. Például olyan I általános képletű vegyületeket, ahol az 35 R-csoport 2-tienil-acetil-, 3-tienil-acetil-, 1-tetrazolil-acetil-, 2-oxazolil-acetil-, 2-tiazol-acetilcsoportot, vagy olyan a csoportot jelent, ahol R' telítetlen csoportokat, mint krotonil- vagy olyan b csoportot jelent, ahol R" ciklohexadienil- 40 csoportot jelent, a 7-amino-3-hidroxi-cefem-4--karbonsav-észter fentebb leírt és nemvizes közegben végzett acilezése útján állíthatunk elő. 7-Acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észterek előállítása céljából szokásos módon a 45 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtereket keténnel reagáltatjuk vizes acetonban. A találmány szerint a cefalosporinvegyületek karbonsav-csoportját lehasítható észterképző csoporttal védjük meg; e csoportokat az előzők- 50 ben már felsoroltuk. Hasonlóan olyan I általános képletű vegyületek esetében, ahol az acil-amido-csoport hidroxil- vagy aminocsoport-szubsztituenst tartalmaz, például fenil-hidroxi-acetil- és amino-adipoil- 55 -csoportot, ezeket a reaktív funkciós csoportokat lehasítható blokkoló csoportokkal védjük meg. A karbonsav-, amino- és hidroxilcsoport megvédésére alkalmas felsorolt csoportok csak jellemző példái a találmányban alkalmazható sok is- 60 mert csoportnak. Egyetlen követelmény, hogy az ilyen csoportok stabil blokkoló csoportok legyenek az ozonolízis és acilezés leírt körülményei között és hogy savas vagy lúgos hidrolízissel, vagy katalitikus hidrogénezéssel könnyen eltá- 65 12 volíthatók legyenek a cefalosporin-molekulára nem ártalmas körülmények között. A találmány szerint előnyben részesített karbonsavvédő csoportok a p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil- és benzhidrilcsoport, de más karbonsavvédő észterképző csoportok is használhatók, így benzil-, 2,2,2-triklór-etil- és terc-butilcsoport. Előnyben részesített hidroxilcsoportot védő csoport a formil- és a CH3O—CH—CH3 képletű metoxi-etil-csoport, mely a hidroxilcsoport és metil-vinil-éter reakciójában jön létre. Előnyben részesített aminovédőcsoport a terc-butil-oxi-karbamido-csoport és az 1-karbometoxi-2-propenil-csoport, mely az aminocsoport és acetecetsav-etilészter kondenzációs reakciójában képződik. A 3-hidroxi-3-cefem-cefalosporin előállítása után a hidroxil- és aminovédőcsoportokat — ha ilyenek az oldalláncban jelen vannak — eltávolítjuk a találmány szerinti vegyület létrehozása céljából. A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak. 1. példa 7-Amino-3-metüén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid 10 ml metilén-kloridban oldott 965 mg (2mM> 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilészterhez hozzáadunk 175 mg száraz piridint és 460 mg foszfor-pentakloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. 1 ml izobutanolt adunk az elegyhez és éjszakán át 0°C-on tartjuk. A képződött 7-amino-3-metilén-cefam-4~karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid kristályos terméket leszűrve a kitermelés 430 mg (58%). Elemi analízis Ci5 H ie N 3 0 5 SCl-re: C H N elméleti: 46,69%; 4,18%; 10,89%; talált: 46,40%; 4,20%; 10,62%. Infravörös színkép (I.R.) (nujol): Karbonil-abszorpció 5,65 (beta-laktám) és 5,75 (észter) ^-nál. Mágneses magrezonancia (N.M.R.) (DMSO D6 ): Jelek: 6,34 (2d, 2H, C2 —H 2 ), 4,98 (d, 1H, C6 —H), 4,7—4,4 (m, 6H, C4 —H, észter CH 2 , C4 —H 2 és C 7 —H) és 2,4—1,6 (m, 4H, aromás H) T-nál. 2. példa 7-Amino-3-metüén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-p-toluolszulfonát-só 10 ml metilén-kloridban oldott 965 mg 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilészterhez hozzáadunk 175 mg szá-6
