166844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H-tetrazol-ecetsav-származékok és észtereik előállítására
166844 3 4 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás többek között leírja 1- és 2-tetrazol-acetátoknak tetrazolból és etil-bróm-acetátból való előállítását. Állításuk szerint a termékek lágyítókként használhatók. R. Raap és munkatársai (Canad. J. Chem. 47, 813—819, 1969) számos 1-, 2- és 5-tetrazol-ecetát-észter szintézisét írják le tetrazol trietil-ammóniumsóinak etil-bróm-acetáttal vagy metil-klór-acetáttal való alkilezése útján. A közlemény az észterek savvá történő hidrolízisét is leírja és más ide vonatkozó irodalmat is tartalmaz. Ez a közlemény metil-5-trifluor-metil-l-tetrazolil-acetát előállítását is leírja trifluor-acetonitrilből és metil-azido-acetátból kiindulva, Carpenter által megadott körülmények között (W. R. Carpenter, J. Org. Chem. 27, 2085, 1962). A 3 468 874 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás leírja bizonyos tetrazolil-acetát-észterek előállítását, például terc-butil-izociano-acetátot hidrogén-aziddal reagáltatva, vagy tetrazol és trietil-amin elegyét acetonban etil-bróm-acetáttal kezelve. A szabadalom igényt támaszt bizonyos penicillin- és cefalosporinvegyületekre, melyek penicillin esetében a 6--helyzetben, vagy cefalosporin esetében a 7-helyzetben tetrazol-acetamido-csoportot tartalmaznak. Az 1968. június 17-én közzétett, 67/17107 számú holland szabadalmi bejelentés 3-szubsztituált tetrazol-metil-cefalosporinok előállítását írja le, 3-amido-metil-cefalosporin-észtert bizonyos dipolarofil vegyületekkel, mint alkoxi-karbonil-cianiddal reagáltatva. Jelenleg még mindig fennáll az igény más, tökéletesített 1-tetrazol-acetát-észterek és -savak, valamint ezekhez vezető köztitérmékek előállítására; e vegyületek számos célra felhasználhatók, melyek közül néhányat a fenti szakirodalmi összefoglalás is tartalmaz. Tudomásunk szerint a korábbi irodalmi leírások egyike sem foglalkozik a találmány szerinti tökéletesített, egyszerűsített eljárással. A találmány tárgyát egyszerűsített eljárás ki' dolgozása képezi különböző helyettesített és nem helyettesített 1-tetrazol-acetát-észterek és -savak előállítására. A találmány közelebbi célkitűzéseit 1-tetrazol-ecetsav előállítására szolgáló módszer jelenti, amely — mint fentebb leírtuk — fontos vegyület penicillin és cefalosporin antibiotikumok előállításában. A találmány szerinti eljárásban egy a általános képletű acil-cianid — ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport, és egy N3 —CH 2 —COOR' általános képletű vegyület — ahol R' jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 80 és 135 °C közötti hőmérsékleten melegítünk, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületet vagy annak észterét alkoholos alkálifémhidroxiddal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással kapott termékeket, melyekben R jelentése alkoxi-csoport, mint —O—CH3 csoport, vizes savval, például vizes sósavval kezelve 5-karboxi-lH-tetrazol-l-ecetsavat kapunk, és ezt dekarboxilezve 1H-tetrazol-ecetsavat állítunk elő, melyben R' hidrogénatom. A találmány szerinti termékeket, melyekben R fenil-csoport, vizes savval kezelve 5-acil-lH-tetrazol-l-ecetsav-vegyületeket kapunk. Ezen utóbbi termékeket lúggal, például 1 n nátrium-hidroxiddal kezelve alkálifémsót kapunk, amely megsavanyítás után lH-tetrazol-ecetsavat képez. A találmány szerinti eljárás termékei, melyekben R jelentése alkoxi-csoport, alkálifémsóvá alakíthatók át, például metanolos kálium-hidroxid segítségével 5-karboxi-lH-tetrazol-1-ecetsav-dikáliumsóvá (R jelentése -O-alkálifém). Ezen utóbbi sók savas kezelés hatására savvá alakulnak át, melyeket az 5-helyzetben dekarboxilezve 1-tetrazol-ecetsavat kapunk. Az a általános képletű acil-cianid reagens ismert módszerekkel állítható elő. Azokat a vegyületeket, melyekben R 1—4 szénatomszámú alkil-csoportnak felel meg, például acil-[R— —C(O)—]-halogenidet alkalmas fém-cianiddal, mint nátrium-cianiddal vagy réz(II)-cianiddal reagáltatva állíthatunk elő. így acetil-cianidot acetilklorid és réz(II)-cianid reagáltatása útján állíthatunk elő. Más módszer szerint alkohol jelenlétében tömény vizes ammóniaoldatot adunk b általános képletű oxálsavas vegyes észterhez — melyben R" 1—4 szénatomszámú alkilcsoport —, a képződött oxalátot bázissal, például piridinnel elegyítjük, lehűtjük és trifluor-ecetsavanhidriddel kezeljük. Ekkor c általános képletű vegyületet kapunk, melyben R" az észter-rész fentebb megadott csoportját jelenti. A Dictionary of Organic Compounds-ban (4. kiadás, 2. kötet, 766. oldal. Kiadó: Ian Heilbron és munkatársai, Oxford University Press 1965) leírtak ciano-hangyasav metil- és etil-észtereket. Az 1934. február 17-én bejelentett 592 539 számú német szabadalmi leírás közli ciano-hangyasav-észterek előállítását klór-hangyasav-észtereknek 0,2—7,0% nedvességet tartalmazó szilárd alkáli-cianiddal 90 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten való kezelése útján. Ciano-hangyasavas észterek előállításának egy másik leírása szerint (Ber., 70B, 1012—16, 1937) ha acetoxi-imino-acetil-cianidot (AcONr CHCOCN) lassan jól lehűtött abszolút alkoholba csepegtetünk, élénk reakció közben csaknem, mennyiségileg például etoxi-karbonil-cianid képződik, melynek forráspontja 113—115 °C/710 Hgmm (CA., 31, 49572). A pivaloil-cianid előállításának leírása: Theilheimer, 16, 424—425 N ti CO, 202. Az 1971. november 8-án benyújtót 71/06054 számú közzétett holland szabadalmi bejelentés etoxi-karbonil-cianid és hasonló vegyületek előállítását írja le. Az N3 —CH 2 —COOR' általános képletű — ahol R' a fentiekben megadott jelentésű — azido-ecetsav vagy ennek észterei ismert módszerekkel állíthatók elő, például az X—CH2COOR' általános képletű reagens X halogénatomját alkálifém-aziddal helyettesítve. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
