166834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenoxialkil kvaterner ammóniumvegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 nitrogén és hidrogén-tartalom: 39,2, 4,94 és 6,54%- Kitermelés: 59%. 2. példa. 5 16,9 g (0,05 mól) 3,5-dibróni-/3-dimetilamino-p-fenetidint oldunk 25 °C-on 50 ml dimetilformamidban. Az oldathoz keverés közben 9,2 g (0,055 mól) etil-brómacetátot csepegtetünk. Az adagolás közben az elegy mintegy 49 °C hőmérsékletre io melegszik fel, ezt követően a reakcióelegyet 27 °C-ra hűtjük le, majd 2g etil-brómacetátot adunk hozzá. A keletkező csapadékhoz 50 ml dimetilformamidot adunk. Az elegyet egy óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen 15 át állni hagyjuk. A kristályos terméket leszűrjük és forró etanolból átkristályosítjuk. [2-(4--amino-2,6-dibrómfenoxi)-etil-dimetil-(karbetoximetil)] -ammóniumbromidot világossárga kristályok formájában kapjuk meg. Op.: 187—188 °C. 20 A termék szén-, hidrogén- és nitrogén-tartalma: 33,5, 4,3 és 5,6%; az elméleti szén-, hidrogén- és nitrogén-tartalom: 33,3, 4,2 és 5,6%. Kitermelés: 69%. A termék további részletét nyerjük ki, ha a 25 dimetilformamidos oldatot etilacetát-felesleggel meghígítjuk, majd a keletkező csapadékot kiszűrjük. Az így kapott terméket szárítjuk, acetonitrilből átkristályosítjuk. Az NMR és infravörös spektrum vizsgálatok a feltételezett szer- 30 kezetet igazolják. 3. példa. 20,3 g (0,06 mól) 3,5-dibróm-/5-dimetilamino-p- 35 -fenetidint és 9,7 g (0,06 mól) 2-klórbenzil-kloridot 200 ml acetonitrilben oldunk. A reakcióelegyet egy óra alatt mintegy 35 °C-ra melegítjük fel, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reagenseket elegyítve egy óra 40 után csapadékképződés következik be. A reakcióelegyet szűrjük és a kapott [2-(4-amino-2,6--dibrómfenoxi)-etil]-dimetil-(2-klórbenzil)-ammóniumkloridot szárítjuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk. A tisztított [2-(4-amino-2,6- 45 -dibrómfenoxi)-etil]-dimetil-(2-klórbenzil)-ammóniumklorid vegyület olvadáspontja 172— 173 °C. A termék szerkezetét infravörös és NMR spektroszkópiával ellenőriztük. A termék szén-, hidrogén- és nitrogén-tartalma: 41,3, 4,3 és 50 5,8%, az elméleti értékek: 40,9, 4,0 és 5,6%. Kitermelés: 83%. 4. példa. 55 16,9 g (0,05 mól) 3,5-dibróm-/?-dimetilamino-p-fenetidint 35 ml dimetilformamidban oldunk, majd az oldatot jégfürdőn 10 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz cseppenként 6,5 g (0,055 mól) propargil-bromidot adunk. A hozzáadás 60 során az elegy hőmérséklete 18 °C-ra emelkedik fel, az elegyet 10 °C-ra lehűtjük, majd a propargil-bromid utolsó részletét hozzáadjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 45 °C-on tartjuk egy óra hosszat. Etilace- 65 10 tattal meghígítjuk, amikor kristályos szilárd termék válik ki. A terméket leszűrjük, izopropanolból és etanolból átkristályosítjuk, majd ismételten etanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk át. Az így kapott [2-(4-amino-2,6-dibrómfenoxi)-etil] -dimetil-(2-propinil)-ammóniumbromid sárga kristályos formában válik ki. Olvadáspont: 166—168 °C. Kitermelés: 82,7%. A termék szén, hidrogén és bromid tartalma: 3,45, 3,8 és 52%, az elméleti értékek: 34,2, 3,8 és 52,5%. 5. példa. 25,4 g (0,075 mól) 3,5-dibróm-/?-dimetilamino-p-fenetidint szobahőmérsékleten 200 ml acetonitrilben oldunk. Keverés közben 7,0 g (0,075 mól) klóracetont csepegtetünk hozzá, miközben egy csekély hőmérsékletemelkedést észlelhetünk. A reakcióelegyet keverés közben 4 óra hosszat 55—65 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jégfürdőn lehűtjük és szűrjük. A kapott [2-(4-amino-2,6-dibrómfenoxi)-etü]-dimetü-(acetonil)-ammóniumkloridot leszűrjük, szárítjuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk. A tisztított termék sárgás színű kristályt képez; olvadáspontja 181—182 °C. Kitermelés: 81%. A termék szén-, hidrogén- és nitrogén-tartalma: 36,1, 4,6 és 6,4%; az elméleti értékek: 36,3, 4,5 és 6,5%. 6. példa. 16,9 g (0,05 mól) 3,5-dibróm-/S-dimetilamino-p-fenetidint 35 ml dimetilformamidban 25 °C-os hőmérsékleten oldunk. 6,7 g (0,055 mól) allilbromidot csepegtetünk keverés közben az oldathoz. A hozzáadás során a keverék hőmérséklete 32 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet nagy feleslegű etilacetáttal hígítjuk, amikor amorf sárga csapadék válik ki. A szilárd terméket dekantálással elkülönítjük, etilacetáttal mossuk és izopropanollal összekeverve kristályosítjuk. A terméket először forró izopropanolból, másodszor etanol-etilacetát keverékéből kristályosítjuk át. A keletkező [2-(4-amino-2,6-dibrómfenoxi)-etil]-dimetil-(allil)-ammóniumbromid sárga kristályokat képez; olvadáspont: 157,5—159 °C. Kitermelés: 42,3%. A termék szén-, hidrogén- és bróm-tartalma: 33,8, 4,2 és 52,0%; az elméleti értékek: 34,0, 4,2 és 52,2%. 7—14. példák. Az 1.—6. példákhoz hasonlóan eljárva, a 2,6--dibróm-/?-dimetilamino-p-fenetidint a megfelelő szerves alkilezőszerrel kvaternizáljuk, ily módon megkapjuk a találmány szerinti vegyület kvaterner ammónium sóját. A vegyületek az I általános képletnek felelnek meg, ahol az m jelentése O, Y jelentése amino-csoport, n = 2, X1 és X2 jelentése brómatom, R 1 és R 2 jelentése metil-csoport. A kapott vegyületeket az alábbi táblázat tünteti fel. 5
