166827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-4H-S-triazolo [1,5-A] [1,4] benzodiazepin- származékok és ezek 5-oxidjai előállítására

19 Teagáltatva az N-izOpropü-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2--karboxamidot, o. p.: 255—258° (izopropanolból átkristályosítva); kitermelés: 85%; 2,1 g (0,034 mól) 2-aminoetanolt 3 órán át 65°-on 5 reagáltatva az N-(2-hidroxietü)-6-(o-fluorfenil)-8--klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2--karboxamidot, o. p.: 236—240° (bomlás közben; izopropanolból átkristályosítva); kitermelés: 72%; 10,0 g (0,15 mól) morfolint 16 órán át 65°-on 10 reagáltatva a 4-{[6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-2 -il] -karbonil} --morfolint, o. p.: 180—182° (izopropanolból átkristályosítva); kitermelés: 76%; 2,1 g (0,0295 mól) pirrolidint 3 órán át 65°-on 15 reagáltatva az l-{[6-(o-fluorienil)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-il] -karbonil}-pirrolidint, o. p.: 202—204° (izopropanolból átkristályosítva); kitermelés: 65%; 3,5 g (0,041 mól) piperidint 12 órán át 65°-on 20 reagáltatva az amorf l-{[6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-il]-karbonil}-piperidint, amely 100—105°-on elfolyósodik; kitermelés: 73%; 4,63 g (0,045 mól) N,N-dimetil-l,3-propándiamint 25 6 órán át 65°-on reagáltatva, majd a nyersterméket etanolos sósavoldattal kezelve az N-[3-(dimetilamino)-propil]-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamid-hidrokloridot, o. p.: 160—165° (etanol—etilacetát-elegy- 30 bői átkristályosítva); kitermelés: 33%. 8. példa 35 2,56 g (0,005 mól) (2-klóracetamido)-[2-(o-fluorbenzoil)-4-klór-fenilazo]-malonsavdietilészter [vö. a 2. példa a) pontjával] 10 ml dimetilformamidos oldatához szobahőmérsékleten 3,0 ml (0,042 mól) tömény ammóniaoldatot adunk. A reakcioelegyet 40 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, további 6 órán át pedig 70°-on. Ezután 100 ml jeges vízre öntjük, majd háromszor extraháljuk etilacetáttal. A szerves extraktumot vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szá- 45 rítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A mararadékot 94:6 arányú metilénklorid-metanol-elegyben oldjuk és az oldatot 100 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 94:6 arányú metilénklorid-metanol-elegyet alkalmazunk. A nyersterméket 50 tartalmazó frakciókat (Rf érték 95:5 arányú metilénklorid-metanol-rendszerben: 0,5) egyesítjük és etanol-metilénklorid-elegyből átkristályosítjuk. így 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-2-karboxamidot kapunk, amely szá- 55 rítás után 250—252°-on olvad bomlás közben. Kitermelés: 25%. 9. példa 60 1,99 g (0,012 mól) káliumjodidot oldunk 6 ml vízben. A kapott oldatot 20 ml dioxánnal hígítjuk, majd 25°-on keverés közben 4,3 g (0,01 mól) N,N-dietil-l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-5-klórmetil-lH- 65 20 -l,2,4-triazol-3-karboxamid 40 ml dioxános oldatába öntjük és a reakcióoldat hőmérsékletét egy órán át tartjuk 50°-on. Ezután 35 ml tömény vizes ammóniaoldatot öntünk hozzá, a keveréket további 2 órán át 50°-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd kétszer extraháljuk metilénkloriddal. A szerves fázist vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzol-ciklohexánelegyből átkristályosítjuk, így tiszta 175—177° olvadáspontú N,N-dietil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 75%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 11,7 g (0,031 mól) l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsavra [vö. az 1. példa a) és b) pontjával] 60 ml oxalilkloridot öntünk és egy órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A tiszta sárga színű oldatot vákuumban 40°-on bepároljuk és az oxalilklorid teljes eltávolítása céljából 100 ml benzolt adunk hozzá, majd ismét bepároljuk. A kapott nyers l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonilkloridot 400 ml dioxánban oldjuk, majd szobahőmérsékleten 90 perc alatt 4,55 g (0,062 mól) dietilamin 100 ml dioxános oldatát csepegtetjük hozzá. Eközben a dietilamin-hidroklorid fokozatosan kiválik. A reakcioelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz jeges vizet és étert adunk, a szerves fázist elválasztjuk és egymást követően hideg 1 n sósavoldattal, hideg 1 n nátriumhidroxidoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így nyers N,N-dietil-l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja izopropanolból történő átkristályosítás után 118—119°. Kitermelés: 65%. 10. példa 4,31 g (0,01 mól) N,N-dietil-l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid [vö. 1. példa a) és b) és 9. példa a) pontjával] és 2,80 g (0,02 mól) hexametiléntetramin 120 ml etanolos oldatát 10 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az oldatot 40°-on vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 100 ml jeges vizet adunk és kétszer extraháljuk metilénkloriddal. A szerves fázist kétszer hideg 1 n sósavoldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot benzol-ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk, az így nyert tiszta N,N-dietil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamid 175—177°-on olvad. Kitermelés: 85%. Azonos módon nyerjük 2,32 g (0,005 mól) N,N-dietil-l-[2-(o-klórbenzoil)-4-klór-fenü]-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3--karboxamidból [vö. az 1. példa a) és b) és a 9. példa a) pontjával] kiindulva az N,N-dietil-6--(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzo-10