166827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-4H-S-triazolo [1,5-A] [1,4] benzodiazepin- származékok és ezek 5-oxidjai előállítására
166827 23 24 kot 9:1 arányú toluol-etilacetát-elegyben oldjuk és 60 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást ugyanezzel az oldószereleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és éterrel felforraljuk, eközben kristályosodás indul meg. 0°-ra történő lehűtés után a kristályos anyagot leszívatjuk és 90°-on vákuumban szárítjuk. így6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxaldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja 165—167°. Kitermelés: 67%. Azonos módon nyerjük 1,93 g (0,005 mól) 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [ 1,5 -a] [ 1,4] benzodiazepin-2-karbonsav-etilészterből [lásd 3. példa a)—c) pontját] kiindulva a 6-(o-nuorfenü)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-2-karboxaldehidet, kitermelés: 52%, és 2,01 g (0,005 mól) 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-2-karbonsav-etilészterből [lásd 5. példa a) pontját] kiindulva a 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxaldehidet, kitermelés: 57%. Az említett aldehideket egy kétlépcsős reakciófolyamat szerint is előállíthatjuk: b) 11,0 g (0,30 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5 -a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsav-etilésztert [vö. az 5. példa a) pontjával] oldunk 110 ml abszolút tetrahidrofuránban, és jéghűtés közben egy óra alatt 2,30 g (0,06 mól) lítiumalumíniumhidrid 150 ml abszolút tetrahidrofurános szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A keveréket még 30 percen át keverjük 0—5° közötti hőmérsékleten, majd óvatosan 11,5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A szervetlen sót kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és a kloroformos oldatot 1 n nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás után az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-metanol szárítás után 185—186°-on olvad. Kitermelés: 62%. Azonos módon nyerünk 11,5 g (0,030 mól) 6-(o-fluorfenil-)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsav-etilészterből kiindulva 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l; 4]benzodiazepin-2-metanolt, o. p.: 138—145° (metanolból átkristályosítva), kitermelés: 55%, és 12,03 g (0,030 mól) 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsav-etilészterből kiindulva 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-metanolt, o. p.: 169—171°, kitermelés: 35%. c) 4,0 g (0,0123 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-metanol 400 ml benzolos oldatához 11,0 g aktív mangánoxidot adunk és két órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 9:1 arányú benzol-etilacetát-elegyben oldjuk és az oldatot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluáláshoz ugyanilyen arányú oldószerelegyet alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és éterrel felforraljuk, eközben kristályosodás indul meg. 0°-ra történő lehűtés után a kristályos anyagot leszívatjuk. A szárítást 90°-on végezzük vákuumban, az így nyert 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-2-karboxaldehid 165—167°-on olvad. Kitermelés: 79%. 5 Azonos módon nyerjük 4,22 g (0,0123 mól) 6--(o-fluorf enil) -8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-2-metanolból, illetve 4,42 g (0,0123 mól) 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-metanolból kiindulva a megfelelő aldehi-10 deket, kitermelés: 73, illetve 77%. 13. példa 15 6,8 g (0,018 mól) N,N-dimetil-6-(o-fluorfenil)-8--klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamid 270 ml metilénkloridos oldatához 0°-on 6,1 g (0,035 mól) 75%-os m-klór-peroxibenzoesav 140 ml metilénkloridos oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. 20 A tiszta reakcióelegyet 3 órán át 0—5° közötti hőmérsékleten, majd további 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kevés metilénkloridban oldjuk és enyhe zavarosodásig étert adunk 25 hozzá. A kiváló kristályos anyagot szűrjük és metilénklorid-éter-elegybó'l átkristályosítjuk. 20 órán át szárítjuk 100°-on és 0,05 torr nyomáson, így N,N-dimetil-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamid-5-oxidot 30 kapunk, o. p.: 170—182° (bomlás közben). A vegyület körülbelül 0,5 mól metilénkloridot tartalmaz. Kitermelés: 58%. Azonos módon állíthatjuk elő az 1—12. példákban leírt végtermékek 5-oxidjait. 35 14. példa A6-[2-nuor-fenil]-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]-40 benzodiazepin-2-karbonsav száraz nátriumsójából 7,6 g-ot (0,02 mól) 7,6 ml abszolút dimetilformamidban szuszpendálunk és a reakciókeveréket keverés közben 100—105°-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 2,36 g (0,022 mól) N,N-dimetil-45 -karbamoilkloridot adunk hozzá. 10 perc eltelte után a széndioxid-fejlődés befejeződik. További 10 perc múlva a reakciókeveréket lehűtjük és 20°-on 2 ml 40%-os vizes dimetilamin-oldatot adunk hozzá, a dimetil-karbamoilklorid feleslegének elbontására. 50 Ezt követően jéghűtés mellett lassan 25 ml vizet csepegtetünk hozzá, miközben a reakciótermék kristályos állapotban kiválik. A kapott kristályokat leszívatjuk és vízzel többször mossuk. A szárított nyerstermékből toluolból átkristályosítva 181— 55 183° olvadáspontú N,N-dimetil-6-(o-fluor-fenil)-8--klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamidot kapunk; kitermelés: 73%. 60 15. példa 1,00 g (0,0028 mól) 6-(o-fluor-fenil)-8-klór-4H-striazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karbonsavat 25 ml etilizocianáttal 5 órán keresztül forralunk, vissza-65 folyató hűtő alkalmazása mellett. Ezt követően a 12
