166827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-4H-S-triazolo [1,5-A] [1,4] benzodiazepin- származékok és ezek 5-oxidjai előállítására
3 dózisban orálisan és sztrichnin-görcs vizsgálattal, egerekbe körülbelül 0,1 mg/kg dózisban orálisan adagolva mutatható ki. A kifejtett gyógyászati hatásukhoz képest a vegyületek toxicitása igen kicsi. Különböző kísérleti állatokat megfigyelve, erős nyugtató hatás jött létre anélkül, hogy a külső ingerekre történő reagálás különösebben változott volna. A központi idegrendszert gátló, főleg antikonvulzív hatások, valamint más hatások következtében, melyet különböző standard kísérletekkel [például W. Theobald és H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963), valamint W. Theobald és munkatársai, Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] igazoltunk, a találmány szerint I általános képletű vegyületek és e vegyületek 5-oxidjai pszichoszedatívumok (nyugtatók), izomrelaxánsok és antikonvulzív Szerek hatóanyagként alkalmazhatók, például izgalmi és feszültségi állapotok, valamint epilepszia kezelésére. A 6-fenil-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin néhány származéka — így a 2-metü-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,B-a][l,4]benzodiazepin a 2 055 889 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból már ismertté vált. Egereken végzett Pentetrazol-görcs vizsgálat alapján az említett ismert vegyület antikonvulzív hatékonysága kisebb, mint a gyakorlatban gyakran alkalmazott Diazepam-é. Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű, 2-helyzetben adott esetben helyettesített karboxamidcsoportot tartalmazó 6-fenil-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-származékok antikonvulzív hatékonysága nagyobb, mint a Diazepam-é. Különösen jelentősek azok az I általános képletű vegyületek, melyekben R2 és R 3 hidrogénatom és/vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy a jelenlevő nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino- vagy 4-metil-l-piperazinil-csoportot alkotnak, míg R és Rx jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott és mimellett ezen szubsztituensek legalább egyike előnyösen nem hidrogénatomot képvisel. Ezen a vegyületcsoporton belül különösen értékesek egyrészt azok a vegyületek, amelyek a fent említett szubsztituensek egyikével, főként trifluormetilcsoporttal és mindenekelőtt klóratommal vagy nitrocsoporttal szubsztituáltak R helyén, másrészt az olyan vegyületek, amelyek hidrogénatomot, fluorvagy klóratomot tartalmaznak Rx szubsztituensként és mindenekelőtt azok a vegyületek, amelyek az R és Rx szubsztituensként ugyanazzal a csoporttal szubsztituáltak, ezenkívül pedig az R2 és R 3 etilcsoportot, vagy előnyösen hidrogénatomot és/vagy metilcsoportot jelent, mint például a 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamid, az N,N-dimetil- és az N,N-dietil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamid, és a megfelelő 6-fenil-csoport helyett 6-(o-fluor-fenil)-, 6-(o-klór-fenil)csoportot tartalmazó vegyületek, például a 6--(o-fluor-fenü)-8-klór~4H-s-triazolo[l,5-a][I,4]benzodiazepin-2-karboxamid, az N~,N-dimetil-6-(o-fluor-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamid, az N-metil-, az N-etil- és az N,N-dietil-6-(o-fluor-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] 4 [l,4]benzodiazepin-2-karboxamid, a 6-(o-klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2--karboxamid, az N-metil-, az N,N-dimetil- és az N,N-dietü-6-(o-klór-fenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] 5 [l,4]benzodiazepin-2-karboxamid, valamint az N,N-dimetil-6-fenil-8-nitro-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamid és az N,N-dimetil-6--fenil-8-trinuormetil-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-karboxamid. 10 Az I általános képletű vegyületeket és ezek 5-oxidjait a találmány szerint például úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű karbonsavat — ahol R és Rx jelentése az I általános kép-15 lettel kapcsolatban megadott — vagy ennek valamely reakcióképes funkcionális származékát egy III általános képletű vegyülettel — ahol R2 és R 3 jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott — vagy valamely hidrogénatomtól eltérő 20 jelentésű R2 és R 3 helyettesítővel szubsztituált karbaminsavhalogeniddel, vagy valamely rövidszénláncú alkil-izocianáttal reagáltatjuk. Ezen eljárás kivitelezésénél a II általános képletű karbonsav és a III általános képletű vegyület reakcióját 25 egy karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, inert oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük. A II általános képletű karbonsavak rövidszénláncú alkilészterei, például az etilvagy metilészter már hidegen, szükség esetén mele-30 gítés közben, zárt edényben III általános képletű vegyületekkel, az I általános képletű vegyületek megfelelő amidjait adják. Az I általános képletű vegyületek amidjai III általános képletű vegyületekkel melegítve az I általános képletű vegyületek 35 más amidjaivá alakíthatók. A II általános képletű karbonsavak további reakcióképes funkcionális származékai közül a savhalogenidek, főként a kloridok és anhidridek, főként a szénsavfélészterekkel alkotott vegyes anhidridek 40 alkalmasak. Ezeknek a funkcionális származékoknak egy III általános képletű vegyületei történő reakcióját előnyösen savmegkötőszer, például egy erős tercier szerves bázis, például trietilamin, n-etil-diizopropilamin, piridin vagy s-kollidin jelenlété-45 ben végezzük — amelyet a reakció során feleslegben alkalmazunk —, vagy a III általános képletű reakciókomponenst alkalmazzuk feleslegben, és a reakciót valamely inert szerves oldószer, például dioxán, tetrahidrofurán, benzol vagy dimetil-50 formamid jelenlétében vagy anélkül végezzük. A II általános képletű karbonsavak további származékaiként például p-nitro-fenilésztere vagy ciánmetilésztere jöhet számításba, amelyeket a III általános képletű vegyületekkel inert szerves oldószer-55 ben, szükség esetén melegítés közben reagáltatunk. AII általános képletű karbonsavak 1-imidazolidjait azonos körülmények között reagáltatjuk a III általános képletű vegyületekkel. A rövidszénláncú alkil-izocianátokat, amelyek az 60 R3 szubsztituensként rövidszénláncú alkilcsoportot és R3 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó III általános képletű vegyületekből származtathatók, addig melegítjük a II általános képletű savakkal, míg ekvimoláris mennyiségű széndioxid szaba-65 dul fel. Az izocianátokkal végzendő reakciókat vala-2
