166778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-5-alkilszulfonil-benzoesav előállítására

166778 1. példa 2-Metoxi-5-metilszulfonil-benzoesav. 1. lépés: p-brómanizol. 519 g (3 mól) p-brómfenolt 300 ml vizet és 300 ml 40%-os nátriumhidrid-oldatot viszünk egy 4 literes, hűtéssel, keverővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott edénybe. Az elegyhez 378 g dimetilszulfátot csepegtetünk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét a jégfürdő segítségével 30 °C-on tartjuk. Ezt követően az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percig forraljuk, majd lehűtve 150 ml 40%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az előzőekhez hasonlóan 189 g dimetilszulfátot adunk hozzá, majd 15 perces hőkezelés után, hűtés közben 75 ml 40%-os nátriumhidroxid-oldatot, és cseppenként 96 g dimetilszulfátot adunk hozzá. A hőkezelést visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat végezzük. Ezt követően az elegyet lehűtjük, 1000 ml vízzel meghígítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, majd a vizes fázist 300 ml metilénkloriddal háromszor kirázzuk. Az extraktumot a szerves fázissal egyesítjük, és magnéziumszulfáttal vízmentesítjük. Az oldatot leszűrjük, az oldószert elpároljuk, majd a kapott terméket desztilláljuk. 420 g (75%-os hozam) p-brómanizolt (forráspont/760 mm : 214—215 °C) kapunk. 2. lépés: p-metiltioanizol. 30 g (0,16 mól) p-brómanizolt, 19 g (0,17 mól) rézmetilszulfidot, 180 ml kinolint és 16 ml piridint viszünk be, egy keverővel, hűtővel, nitrogénbevezetővel és hőmérővel ellátott 500 ml-es edénybe. Az elegyet nitrogéngáz bevezetése mellett 16 óra hoszszat 200 °C-on hőkezeljük. Az elegyet lehűtjük, az oldatot 700 g jeget tartalmazó sósavhoz öntjük. Háromszor 200—200 ml metilénkloriddal extrahálunk. A szerves oldatot magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd az oldószert vákuumban elűzzük. A kapott terméket 400 ml éterben oldjuk. Az oldatot szűrjük, az étert vákuumban elűzzük, a terméket desztilláljuk. 13 g (52,8%-os hozam) p-metiltioanizolt (forráspont/1,5 mm : 92—93 °C) kapunk. 3. lépés: p-metilszulfonilanizol. 48 g (0,312 mól) metiltioanizolt, 465 ml ecetsavat és részletekben 194 ml hidrogénperoxidot adunk egy keverővel, hűtővel és hőmérővel ellátott 2 literes edénybe. A hőmérséklet 60 °C-ra emelkedik fel. Az elegyet 30 percig keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat hőkezeljük. Hűtés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot minimális mennyiségű forró etanolban oldjuk, majd kristály osítj uk. A kapott elegyet szűrjük, a szilárd terméket alkohollal mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 47 g (81%-os hozam) p-metilszulfonilanizolt (op.: 117 °C) kapunk. 4. lépés: 2-nitro-4-metilszulfonilanizol. 143 ml salétromsavat (d = 1,49) adunk egy keverővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 500 ml-es edénybe. A savat 0 °C-ra lehűtjük és 20 perc alatt 43 g (0,231 mól) p-metilszulfonilanizolt adunk hozzá. 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 20 percig keverjük az elegyet, majd a hőmérsékletet hagyjuk 20 °C-ra felemelkedni. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldatot 5 1 liter jeges vízhez öntjük. Az elegyet szűrjük és a csapadékot minimális mennyiségű forró etanolban oldjuk. A kapott anyagot átkristályosítjuk, alkohollal mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk. 10 48 g (89,9%-os hozam) 2-nitro-4-metilszulfonilanizolt (op.: 148 °C) kapunk. 5. lépés: 2-metoxi-5-metilszulfomlanilin. 9,5 g (0,041 mól) 2-nitro-4-metilszulfonilanizolt, 15 300 ml metanolt és 20 g Raney-nikkelt viszünk egy 1 literes autoklávba. Az elegyet 70 °C-on 15 percig keverjük, és közben 40 kg-os hidrogéngáz-nyomás alatt hidrogénezzük, majd lehűtjük. A nikkelt szűréssel eltávolítjuk, ezt követően az oldószert vá-20 kuumban ledesztilláljuk. 8,2 g (100%-os hozam) 2-metoxi-5-metilszulfonilanilint (op.: 95 °C) kapunk. 6. lépés: 2-metoxi-5-metilszulfonilbenzonitril. 25 6 g (0,03 mól) 2-metoxi-5-metilszulfonilanilint, 25 ml vizet és 6 ml 36%-os sósavoldatot viszünk egy keverővel, hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel ellátott 250 ml-es edénybe. Ehhez az oldathoz a hőmérsékletet 0 °C-on tartva 30 cseppenként 2,7 g (0,039 mól) nátriumnitritnek 10 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az oldatot 0 °C-on 30 percig keverjük, majd 85—90 °C-on 7,9 g rézszulfátot és 6,75 g nátriumcianidot tartalmazó 45 ml vizes oldathoz csepegtetjük. Az elegyet 35 ezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük. A csapadékot hőkezelés nélkül szárítjuk, vízzel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk. 5,7 g (90%-os hozam) 2-metoxi-5-metilszulfonil-benzonitrilt (op.: 156 C

C) kapunk. 40 7. lépés: 2-metoxi-5-metilszulfonilbenzoesav. 1,18 g (0,0085 mól) 2-metoxi-5-metilszulfonilbenzonitrilt, 10,6 ml vizet és 10 ml kénsavat (d = 1,83) adunk egy keverővel, hőmérővel és hűtő-45 vei ellátott 100 ml-es edénybe. Az elegyet 130—140 °C-on 30 percig hőkezeljük, majd lehűtve 100 ml vízzel hígítjuk. Ezt követően 100—100 ml kloroformmal háromszor kirázzuk. A szerves fázist 100 ml 40%-os nátriumhidroxid-50 oldattal kétszer mossuk, majd 52 ml 36%-os sósavoldattal savanyítjuk. Az oldatot 100—100 ml kloroformmal háromszor kirázzuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. 1,5 g (76,5%-os hozam) 2-metoxi-5-metilbenzoe-55 savat (op.: 192 °C) kapunk. 2. példa 60 2-Metoxi-5-etilszulfonilbenzoesav. 1. lépés: p-etiltioanizol. Az 1. példa 1. lépése szerint előállított 15 g (0,08 mól) p-brómanizolt, 10,5 g (0,085 mól) rézetilszulfidot, 90 ml kinolint és 8 ml piridint adunk egy keve-65 rővel, hűtővel, nitrogénbevezetéssel és hőmérővel 2