166758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [3,4-e] [1,4]-diazepin-vegyületek előállítására
11 166758 -1,6,7,8-tetrahidro-1,3-dimetil-pirazolo[3,4-e ][ 1,4]diazepint kapunk, amely acetonból való átkristályosítás után 153—155 C°-on olvad. Kitermelés: 2 g (25%). 14. példa 12g l,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-4-fenil-pirazolo[3,4--e][l,4]diazepint feloldunk 75 ml tömény kénsavban és az oldat hőmérsékletét 10 C°-on tartjuk. Ehhez az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 6 g nátriumnitrát 20 ml tömény kénsavval készített oldatát és utána a reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően 750 ml jeges vízbe öntjük és a kapott vizes keveréket tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A bázisos elegyet diklórmetánnal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon maradékként 8 g (57%) l,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-4-(m-nitrofenil)-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepint kapunk. Ezt a szabad bázist 2-propanolban oldjuk és a kapott oldathoz csekély feleslegben 20%-os 2-propanolos sósavat adunk. Az oldatot 0—5 C°-ra hűtjük és ekkor szilárd csapadékot kapunk, amely 1,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-4-(m-nitrofenil)-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin-monohidroklorid-termék, amelyet elkülönítünk és szárítunk. Op.: 292—295 C°. Kitermelés: 6,8 g (53%). 15. példa 3,5 g 4-(m-klórfenil)-l,4,5,6,7,8-hexahidro-l,3-dimetil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin, 3,5 g azodikarbonsavdietilészter és 35 ml benzol elegyét keverjük és. visszafolyatás közben 16 óra hosszat forraljuk, utána pedig szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet ezt követően 1 n sósavval extraháljuk és a savas kivonatot tömény, vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A bázisos elegyet ezután diklórmetánnal extraháljuk, a diklórmetános kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 1,5 g (43%) 4-(m-klórfenil)-l,6,7,8--tetrahidro-1,3-dimetil-pirazolo[3,4-e][l ,4]diazepint kapunk, amely acetonból való átkristályosítás után 181— 183 C°-on olvad. 16. példa 5 g 4-(m-klórfenil)-8-etil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-l,3-dimetil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin, 5 g azodikarbonsavdietilészter, valamint 30 ml benzol elegyét keverjük és visszafolyatás közben 18 óra hosszat forraljuk, utána lehűtjük és szűrjük. A szűrletet 150 ml 1 n sósavval extraháljuk és a savas kivonatot tömény, vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A bázisos elegyet a következőkben benzollal extraháljuk és a benzolos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot éterben oldjuk és az éteres oldatot aktivált magnéziumszilikáttal (Florosillal) töltött oszlopon átbocsájtjuk. Az oszlopot éterrel eluáljuk, az egyesített eluátumokat bepároljuk és így 5 g (67%) olajos maradékot kapunk, amely a 4-(m-klórfenil)-8-etil-l,6,7,8--tetrahidro-l,3-dimetil-pirazol[3,4-í>][l,4]diazepin. A szabad bázis alakú terméket acetonban oldjuk, az oldathoz kis feleslegben két egyenértéksúlynyi 20%-os -2-propanolos sósav-oldatot adunk, ezután az oldatot lehűtjük és ekkor szilárd csapadékot kapunk, amely a 4-(m-klórfenil)-8-etil-l,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-pírazolo[3,4-e][l,4]diazepin-dihidroklorid. Ezt a terméket 5 szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Op.: 173—175 C° (bomlik). Kitermelés: 2,7 g (30%). 17. példa 10 5,5 g-nyi, 14. példa szerint előállított 1,6,7,8-tetrahidro- 1,3-dimetil-4-(m-nitrofenil)-pirazolo[3,4-e][l ,4]diazepin-monohidrokloridot vízben oldunk és a vizes oldatot feleslegben levő ammóniumhidroxiddal meg-15 lúgosítjuk. A bázisos oldatot diklórmetánnal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk, ily módon 4,7 g 1,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-4-(m-nitrofenil)pirazolo[3,4-e][l,4]diazepint kapunk. Ezt a szabad bázist 100 ml metanolban oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 0,5 g 20 Raney-nikkelt. A keveréket 3,5 kg/cm2 -es kezdeti nyomáson hidrogénnel kevertetjük 3 óra hosszat szobahőmérsékleten vagy addig ameddig a számított mennyiségű hidrogén nem abszorbeálódik. A hidrogénezett elegyet ezután szűrjük, hogy a katalizátort visszanyer-25 jük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 10 ml 20%-os 2-propanolos sósavoldatot. A keletkező oldatot a zavarosodás eléréséig éterrel kezeljük, majd az ily módon kapott elegyet éjszakán át hűtjük, ami-30 kőris szilárd csapadékot kapunk, amely a 4-(m-aminofenil)-l,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-pirazolo[3,4-£?][l,4] diazepin-dihidroklorid. Ezt a terméket elkülönítjük és szárítjuk. Az olvadáspont 296 C° (bomlik). Kitermelés: 5 g (89%). 35 18. példa 5,0 g 4-(m-aminofenil)-l,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-40 pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin-dihidroklorid, 2 ml tömény sósav és 120 ml víz elegyét 0 C°-on keverjük és közben cseppenként hozzáadjuk 1,1 g nátriumnitrit 3 ml vízzel készített oldatát. A keveréket ezt követően még 10 percig keverjük 0 C°-on, majd adagonként hozzáadjuk 45 1,1 g nátriumazid 3 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 90 percen keresztül keverjük 0 C°-on, majd hígított, vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és a bázisos elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot szárazra pároljuk, és a kapott maradék a 4-50 -(m-azidofenil)-l,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin, amely aceton—éter-elegyből való átkristályosítás után 129—131 C°-on olvad. Kitermelés: 1,6 g (38%). 19. példa 5,0 g 4-(m-aminofenil)-l,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetil-pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin-dihidroklorid, 1,5 ml tö-60 meny sósav és 60 ml víz elegyét 0 C°-ra hűtve keverjük és az oldathoz hozzáadjuk cseppenként 1,1 g nátriumnitrit 4 ml vízzel készített oldatát. A kapott elegyet 10 C°-on 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk egy másik elegyhez, amelyet úgy készítünk, hogy 5 g kálium-65 cianid és 1 g nátriumcianid oldatát hozzáadjuk 4,5 g 6
