166758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [3,4-e] [1,4]-diazepin-vegyületek előállítására
3 166758, 4 -brómfenil-, m-tolil- vagy 3,4-diklór-fenil-csoportot jelent. Az (I) általános képletnek megfelelő és a találmány körébe tartozó pirazolodiazepin-vegyületek még más módszerekkel is előállíthatók. A 4-(m-brómfenil)-pirazolodiazepineket, azaz olyan az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y és Z hidrogénatomot és W brómatomot jelent, oly módon állítjuk elő, hogy valamely 4-(helyettesítetlen-fenil)-pirazolodiazepin-vegyületet brómmal reagáltatunk ezüstszulfát jelenlétében kénsav-oldószerben 20 C°-tól 40 C°ig terjedő hőmérséklettartományban 10—24 órás időtartamig. A 4-(m-nitrofenil)-pirazolodiazepineket, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y és Z hidrogénatomot és W nitro-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy valamely 4-(helyettesítetlen-fenil)-pirazolodiazepin-vegyületet nitrálunk, mimellett a reakciót előnyösen káliumnitrát és kénsav elegyével végezzük 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten. A 4-(m-aminofenil)-pirazolodiazepineket, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y és Z hidrogénatomot és W amino-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy valamely megfelelő 4-(m-nitrofenil)-pirazolodiazepint hidrogénezünk, a hidrogénezést gázalakú hidrogénnel végezzük valamely hidrogénező katalizátor, így Raney-nikkel, jelenlétében, kis szénatomszámú alkohol-oldószerben, szobahőmérsékleten. A 4-(m-azidofenil)- és a 4-(m-cianofenil)-pirazolodiazepineket, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y és Z hidrogénatomot és W azido- vagy ciano-csoportot jelent, oly módon készítjük, hogy valamely 4-(m-aminofenil)-pirazolodiazepint először diazotálunk és utána a közbenső diazónium-terméket valamely szervetlen azid- vagy cianid-só vizes oldatával reagáltatjuk. Végül (II) általános képletű, találmány szerinti pirazolodiazepin-vegyületeket úgy is előállíthatunk, hogy valamely megfelelő hexahidropirazolodiazepin-vegyületet, amely a (VIII) általános képletnek felel meg, oxidálunk, oxidálószerként mangándioxidot, alkálifémpermanganátot vagy az azodikarbonsav valamely di-(rövidszénláncú)-alkil-észterét használjuk valamely nem reakcióképes, nem poláros oldószerben, így benzolban,, 50 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten 12 órától 24 óráig terjedő reakcióidőben; a fenti képletben Kv R a , R 3 , R 4 , W', Y és Z jelentése a fentiekkel egyezik. Az előzőekben leírt reakciók szerint előállított különböző pirazolodiazepin termékek elkülöníthetők közvetlenül szabad bázis alakjában vagy valamely addíciós só formájában a pH megfelelő beállítás útján. Az előzőekben leírt reakciónál felhasznált különböző kiindulási anyagokat és közbenső termékeket a következőkben részletesen is leírjuk. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletű szabad bázisok alakjában vagy savaddíciós sók formájában fordulhatnak elő. Gyógyszerészetileg elfogadható sók a már említett módon készíthetők, de előállíthatók úgy is, hogy a szabad bázist szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatjuk. Ilyen savak a klórhidrogén, a brómhidrogén, a jódhidrogén, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav, az ecetsav, a benzoesav, a citromsav, a maleinsav, az almasav, a borkősav, a szukcinsav, a glukonsav, az aszkorbinsav, a szulfaminsav, az oxálsav, az embonsav, a metánszulfonsav, a benzolszulfonsav és a rokon savak. A szabad bázisalakú pirazolodiazepinvegyületek és ezek sói bizonyos fizikai tulajdonságokban különbözhetnek egymástól, így oldhatóságuk poláros oldószerekben eltérő lehet, de egyébként, a találmány szerinti célokra teljesen egyenlő értékűek. A találmány szerinti vegyületek mind vízmentes alak-5 ban, mind pedig szolvatált formában, ideszámítva a hidratált formát is, létezhetnek. Általában a hidratált formák és a gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel alkotott szolvatált formák egyenértékűek a vízmentes vagy a nem-szolvatált formákkal a találmány-10 ban megjelölt célokra. A találmány szerinti pirazolodiazepin-származékok új vegyületek. Ezek a vegyületek mind közbenső termékként, mind pedig gyógyászati hatóanyagokként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek némelyiké-15 nek közbenső termékként való felhasználását más találmány szerinti vegyületek előállítására már leírtuk az előzőekben. Gyógyászati anyagokként a találmány szerinti vegyületek antidepresszív hatást mutatnak. E hatás bemutatható és mennyiségileg meghatározható olyan 20 farmakológiai kísérletben, amellyel kimutatjuk, hogy a vizsgált vegyület milyen mértékben növeli a metamfetamin [Negwer 1214 (1971)] ismert pszichikai stimuláló hatását. Hím albino patkányoktól a kísérlet előtt húsz órán 25 keresztül megvonjuk a táplálékot és a vizet. A kísérlet idején ezeknek az állatoknak intraperitoneálisan adjuk be a vizsgált vegyületet. Az állatokat elkülönített csoportokra osztjuk, mindegyik csoportba nyolc patkányt sorolunk. Az egyes vizsgált anyagok nagysága 10,5 30 vagy 2,5 mg/kg (bázis). Közvetlenül a vizsgált vegyület beadagolása után, a patkányokat egyéni emésztőketrecekbe tesszük és bizonyos várakozási időszakra táplálék és víz nélkül hagyjuk őket. A várakozási időszak a patkányok felénél minden egyes adag-szint esetén 15 35 perc, az állatok másik felénél pedig két óra. A várakozási időszak után minden egyes patkánynak intraperitoneális injekció útján beadunk 0,75 mg/kg metamfetamint (bázis) és utána, húsz perc elteltével, az állatokat tejkészítményhez engedjük, amelyet fokokra osztott és ka-40 librált csőben helyezünk el. A készítmény egy rész édesített kondenztejből és két rész vízből áll. Feljegyezzük az egyes állatok által 30 perc, egy óra, 90 perc és két óra alatt elfogyasztott összes tejet és összehasonlítjuk olyan kontroli-állatokkal, amelyek csak metamfetamint kap-45 tak. A két óra alatt elfogyasztott összes tejet tekintjük a kritikus mennyiségnek és ezt használjuk az aktivitás értékeléséhez. Valamely — e kísérlet folyamán vizsgált — vegyületet akkor nevezzük hatásos antidepresszív anyagnak, 50 ha e vegyület jelentős mértékben növeli a metamfetamin hatását, azaz akadályozza a tejfogyasztást 10 mg/kg (bázis) vagy kisebb adag esetén az egyes adagszinteknél vizsgált patkányok két csoportjának egyikénél. Nagy aktivitású antidepresszív anyagoknak tekinthetők a to-55 vábbiakban a vegyületek, ha ezek a tejfogyasztást fokozott mértékben csökkentik a vizsgált állatok azon csoportjánál, amelyeknél a várakozási időszak két óra a vizsgált vegyület és a metamfetamin beadása között. így — mivel ebben a kísérletben azok a patkányok, ame-60 lyek csupán metamfetamint kaptak, rendszerint átlagosan 4,2 ml tejet fogyasztanak (100 g testsúlyra számítva) — a vizsgált vegyület akkor tekinthető aktívnak, ha 10 mg/kg (bázis) vagy kisebb adagnál a tejfogyasztás 3,5 ml vagy kevesebb azon patkányok fogyasztásánál, 65 amelyek a vizsgált vegyület beadása után 15 perccel kap-2
