166757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-helyzetben helyettesített pirido (2,3-D) pirimidin-származékok és ily vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
166757 5. példa 2,3,4,8-tetrahidro-8-(2-hidroxietil)-7-metil-2,4-dioxo-pirido[2,3-d]pirimidin (14. vegyület.) a) 3,4 g (0,02 mól) 4-(2-hidroxietilamino)-uracilt oldunk minimális mennyiségű forró 0,1 n sósav oldatban, majd 4 ml aceto-acetaldehid-dimetilacetált adunk hozzá. Az elegyet 2 óra hosszat Visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, lehűtjük és vákuumban a kristályosodás kezdetéig betöményítjük. A kristályokat leszűrjük, forró Jbenzollal mossuk (hogy a képződött 1,3,5-triacetil-benzolt eltávolítsuk), majd vizes etanolból átkristályosítjuk, amikor színtelen kristályok formájában 2,9 g, (az elméleti hozam 67%-a) a cím szerinti pirido[2,3-íí]pirimidint kapjuk. Op.: 314—316 C° (bomlás). Analízis a C10 H 11 N 3 O 3 képlet alapján: számított: C: 54,30%, H: 4,98%, N: 19,00%; talált: C: 54,70%, H: 4,98%, N: 19,08%. b) A 9. számú közbenső terméket difeniléterben forraljuk, ahogy a 5-metil izomernél előbbiek során leírtuk. Vizes etanolból a terméket átkristályosítva 2,3,4,8-tetrahidro -8 -(2 -hidroxietil) -7 -metil -2,4 -dioxo -pirido[2,3 -d]pirimidint kapunk (az elméleti hozam 65%-a); a termék az a) szerint élőállított termékkel azonos. 6. példa l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-8-(2-hidroxietil)-7-metil-2,4-dioxo-pirido[2,3-í/]pirimidin-hidroklorid (30. vegyület.) 0,74 g (0,0033 mól) 2,3,4,8-tetrahidro-8-(2-hidroxietil)-7-metil-2,4-dioxo-pirido[2,3-í/]pirimidint oldunk fel 25 ml 5 n sósavban, majd 80 mg platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük. Átkristályosítva fehér por formájában 0,505 g (az elméleti hozam 58%-a) a cím szerinti oktahidro-pirido-pirimidin hidrokloridot kapjuk. Op.: 204— 206 C°. Analízis a C10 H 15 N 3 O 3 HCl képlet alapján: számított: C: 45,90%; H: 6,12%; N: 16,09%; Cl: 13,57%; talált: C: 46,01%; H: 5,66%; N: 15,29%; Cl: 13,65%. A 9. számú pirido-pirimidin terméket hidrogénezve (1 mól hidrogén felvételével) ugyanezt az anyagot kapjuk. 7. példa Metakrolein és 4-(2-hidroxietil-amino)-uracil reakciója. {2,3,4,6,7,8 -hexahidro -8 -(2-hidroxietil)-6 -metil -2,4--dioxo-pirido[2,3-<fjpirimidin előállítása} Az eljárást a fentiek szerint megismételjük, metil-vinil -keton helyett metakroleint alkalmazva. A kapott anyagot vízből átkristályosítva színtelen kristályok formájában a cím szerinti pirimidin közbenső terméket kapunk (10. vegyület), amely az elméleti hozam 35%-a. Op.: 250—252 C°. Analízis a C10 H 13 N 3 O 3 képlet alapján: számított: C: 53,81%; H: 5,83%; N: 18,85%; talált: C: 53,62%; H: 6,35%; N: 18,54%; Előzőek szerint eljárva difeniléterrel végzett kezeléssel halvány sárga tűk formájában 2,3,4,8-tetrahidro-8-(2--hidroxietil)-6-metil-2,4-dioxo-pirido[2,3-í/]pirimidint kapunk (15. vegyület), az elméleti hozam 60%-a. Op.: 311—314 C° (bomlás). Analízis a C10H u N 3 O 3 képlet alapján: 5 számított: C: 54,30%; H: 4,98%; N: 19,00%; talált: C: 54,29%; H: 5,47%; N: 18,95%. 10 8. példa Tiglin-aldehid és 4-(2-hidroxietil-amino)-uracil. (2,3,4,6,7,8-hexohidro-8-(2-hidroxietil-amino)-5,6-deimtil-2,4-dioxo-pirido[2,3-í/]pirimidin előállítása.) A reakciót az előzőek szerint végezzük (a reakció ne-15 hezen kontrollálható.) A reakcióelegyet 24 óráig szobahőmérsékleten tartva jelentékeny mennyiségű fluoreszkáló anyagot kapunk, továbbá három ultraibolyafényben abszorbeáló terméket. Az elegyhez óvatosan koncentrált ammóniumhidroxidot adva, fehér csapadékot kapunk, 20 amely tartalmazza az egyik ultraibolyában abszorbeáló terméket (11. vegyület). Az elméleti hozam 21%-a. A terméket vízből átkristályosítva rossz hozammal kapjuk meg a terméket, amit 80%-os hozammal kéken fluoreszkáló termékké alakítunk; a cím szerinti 11. számú 25 közbenső terméket színtelen kristályok formájában kapjuk. Op.: 246—248 C°. Analízis a Cu H 15 N 3 0 3 képlet alapján: számított: C: 55,71%; H: 6,35%; N: 17,72%; talált: C: 55,21%; H: 6,43%; N: 17,64%. 30 A 11. számú közbenső terméket az előzőek szerint 2,3,4,8-tetrahidro-8-(2-hidroxietil-amino)-5,6-dimetil-2,4-dioXo-pirido[2,3-í/]pirimidinné (16. vegyület) alakítjuk. Etanolból átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk. Op.: 317—319 C° (bomlás). 35 Analízis a Cu H 13 N 3 0 3 képlet alapján: számított: C: 56,16%, H: 5,53%, N: 17,86%; talált: C: 56,09%, H: 5,51%, N: 17,64%. Az ily módon kapott termék minden tekintetben azonos azzal az anyaggal, amit all. számú termék vízből 40 való átkristályosításával nyerünk. Az anyalúgot vákuumban betöményítjük, amíg a kristályosodás meg nem kezdődik. Az így kapott további 5% anyagot vízből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk. Op.: 243—245 C° (bomlás). 45 Talált értékek: C: 53,64%, H: 5,89%, N: 19,00%. Ezt követően az anyalúgot vákuumban beszárítjuk, majd a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk, amikor R2 és R 3 helyén metilcsoportot tartalmazó la általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 és R 4 50 jelentése hidrogénatom; (az elméleti hozam 27%-a.) Az anyalúgból színtelen kristályok formájában 2% hozamnak megfelelő mennyiségű további fenti összetételű vegyületet kapunk. Op.: 215—216 C°. Talált értékek: C: 50,00%, H: 7,79%, N: 19,28%. 55 A két kisebb mennyiségben keletkező termék ultraibolya spektruma azonos volt all. számú pirido-pirimidin közbenső termék spektrumával. 60 9. példa 4-D-ribitil-amino-uracil és tiglin-aldehid reakciója. 0,4 ml tiglin-aldehidet adunk 0,4 g (1,53 mól) 4-D--ribitil-aminouracilnak 20%-os sósavval készült olda-65 tához, majd az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsék-4
