166742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indanil-OXI-tetrazolok előállítására

( 166742 4 Az lb általános képletű 5-(l-oxo-2-halogén-indanil-oxi-metil)-tetrazolok és 5-[l-oxo-2-halogén(vagy hidrogén)-indanil-oxi]-tetrazolok — ahol R, X, R2, m és n jelentése a fenti, míg Z halogénatomot, így bróm-, klór-5 vagy fluoratomot jelent — úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű 5-(l-oxo-indanil-oxi-metil)-tetrazolt vagy 5-(l-oxo-indanil-oxi-tetrazolt — ahol R, X, m, n és R2 jelentése a fenti — halogénezőszerrel, így például elemi brórnmal vagy klórral, szulfuril-kloriddal vagy 10 réz(II)-kloriddal kezelünk. A reagáltatáshoz bármely, a reakciópartnerekkel szemben kémiailag közömbös és azokat kielégítően oldó oldószer használható, így például ecetsav, kloroform, dioxán, dietil-éter vagy metilén-klorid. A reakció hőmérsékletét 0 °C és 100 °C közé 15 állítjuk be. A reakciót az A reakcióvázlaton szemléltetjük. A II általános képletű 5-(l-oxo-indanil-oxi-metii)-tetrazolokat és 5-(l-oxo-indanil-oxi)-tetrazölokat — ahol R, R2, X, m és n jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, 20 hogy egy III általános képletű 1-oxo-indanil-oxi-acetonitrilt vagy 1-oxo-indanil-oxi-cianátot — ahol R, R2, X, m és n jelentése a fenti — valamilyen alkálifém-aziddal reagáltatunk közömbös oldószerben, így például dimetil-formamidban, acetonban, vízben, vagy ezek 25 keverékében 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten (B reakcióvázlat). A III általános képletű 1-oxo-indanil-oxi-acetonitrilek és 1-oxo-indanil-oxi-cianátok úgy állíthatók elő, hogy 30 egy IV általános képletű hidroxi-1-indanont valamilyen halogénatommal szubsztituált acetonitrillel, így például klór-acetonitrillel, bróm-acetonitrillel vagy jód-acetonitrillel, vagy halogénatommal szubsztituált nitrillel, így például ciánsav-kloriddal vagy brómciánna kezelünk 35 bázis, így például kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében alkalmas közömbös oldószerben, így például .acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetoxi-etánban 25 °C és 100 °C közé eső hőmérsékleten. A reakciót a C reakcióvázlattal illusztráljuk, ahol R, R2

, X, m és n je-40 lentése a fenti, míg Z' halogénatomot, így például klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. zolok, ahol R2

hidrogénatomot vagy fenil-csoportot jelent, R jelentése 2—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, így például etil-, n-propil-, izopropil- vagy terc-butil-csoport, vagy 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, így ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexil-csoport, R1

hidrogén-, klór- vagy fluoratomot jelent, az X csoportok halogénatomot vagy metil-csoportot jelentenek, és jelentésük azonos vagy eltérő lehet, és n jelentése a fenti. Ezek az I általános képletű vegyületek a húgysav-szintet erősen csökkentik, és gátolják a xantin kiválasztását. Az alábbi vegyületek bizonyultak többek között előnyösnek : 5-(l-oxo-2-etil-2,6,7-triklór-5-indanil-oxi-metil)-tetrazol; 5-(l-oxo-2-etil-6,7-diklór-5-indanil-oxi-metil)-tetrazol; 5-(l-oxo-2-propil-2,6,7-triklór-5-indanil-oxi-metil)-tetrazol; 5-(l-oxo-2-propil-6,7-diklór-5-indanil-oxi-metil)-tetrazol; 5-(l-oxo-2-etil-3-fenil-6,7-diklór-5--indanil-oxi-metil)-tetrazol; 5-(l-oxo-2-ciklopentil-6,7--diklór-5-indanil-oxi-metil)-tetrazol; 5-(l-oxo-2-ciklopentil-2,6,7-triklór-5-indanil-oxi-metil)-tetrazol; 5-(l-oxo-2-etil-6,7-dimetil-5-indanil-oxi-metil)-tetrazol; 5-(l-oxo-2 -etil -6 -klór-7 -metil -5 -indanil -oxi -metil)-tetrazol; 5 -(1 --oxo -2-etil -6 -metil -7 -klór-5 -indanil -oxi -metil)-tetrazol; 5 -(1 -oxo -2 -etil -2,6,7 -triklór -5 -indanil -oxi) -tetrazol; 5 --(1 -oxo -2 -etil -6,7 -diklór -5 -indanil -oxi) -tetrazol; 5 -(1 --oxo-2-propil-2,6,7-triklór-5-indanil-oxi)-tetrazol; 5-(l-oxo -2 -propil -6,7 -diklór -5 -indanil -oxi) -tetrazol; 5 -(1 --oxo-2-etil-3-fenil-6,7-diklór-5-indanil-oxi)-tetrazol; 5--(l-oxo-2 -ciklopentil -6,7-diklór-5-indanil-oxi) -tetrazol; 5-(l-oxo-2-ciklopentil-2,6,7-triklór-5-indanil-oxi)-tetrazol; 5-(l-oxo-2-etil-6,7-dimetil-5-indanil-oxi)-tetrazol; 5-(l-oxo-2-etil-6-klór-7-metil-5-indanil-oxi)-tetrazol; 5--(1 -oxo -2-etil -6-metil -7 -klór -5 -indanil -oxi) -tetrazol; 5 --(l-oxo-2-ciklopentil-6-metil-7-klór-indanil-oxi)-tetrazol. Az I általános képletű vegyületek diuretikus és húgysav-szint csökkentő hatását csimpánzokon vizsgáltuk. A hatóanyagot minden esetben 5 mg/kg dózisban, orálisan (p. o.), illetve intravénásán (i.v.) adtuk be. Az észlelt eredményeket a következő számskálával jellemeztük: 0 = hatástalan (1) = csekély hatású 1 = mérsékelt hatású 2 = nagyhatású 3 = igen erős hatású Az észlelt eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. /. táblázat Vegyület Beadás módja m\ Húgysavszintcsökkentés 5-(l-oxo-2-etil-6,7-diklór-5--indanil-oxi-metil)-tetrazol p.o. 0 2 i.V. 1 2 5-(l-oxo-2-etil-2,6,7-triklór-5-p.o. 0 0 -indanil-oxi-metil)-terazol i.V. 2 2 5-(l-oxo-2-izopropil-6,7-diklór-P.O. 0 1 -5-indanil-oxi-metil)-tetrazol i.V. 1 3 5-(l-oxo-2-metil-3-fenil-6,7-diklórp.o. 0 (1) -5-indanil-oxi-metil)-tetrazol i.V. 2 3 5-(l-oxo-2-ciklopentil-6,7-diklór-5-indanil-oxi-metil)- tetrazol p.o. 0 1 A IV általános képletű hidroxi-1-indanonokat úgy állítjuk elő, hogy egy V általános képletű megfelelően szubsztituált 2-(alkilidén-acil)-fenolt gyűrűzárásos alkilezésnek vetünk alá valamilyen elektronakceptor savval, például Lewis-savval, így tömény kénsavval, foszforsavval vagy bór-trifluoriddal végzett kezelés útján. A reagáltatást szobahőmérsékleten is végezhetjük, általában azonban kívánatos szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékletek alkalmazása (D reakcióvázlat). Az V általános képletű 2-(alkilidén-acil)-fenolok mint intermedier vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy előállíthatók a Mannich-reakció útján, amikoris egy VI általános képletű alkanoil-fenolt dimetil-amin-hidrokloriddal és paraformaldehiddel reagáltatunk, majd a kapott Via általános képletű intermedier vegyületet nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával vagy vízmentes dimetil-formamíddal kezeljük forralás közben vagy forralás nélkül, majd a kapott Va általános képletű intermediert ismert módon V általános képletű vegyületté alakítjuk (E reakcióvázlat). A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. g 1. 5 \ I v é e 10 r r 8 C 15 é j 20 1 t ( ( 25 1 Í 30 ( ] 35 ] ! ••i 40 45 50 55 60 65 2