166737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin- analógok és származékaik előállítására
7 166737 8 csatlakozó nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú nitrogén tartalmú heterociklusos csoportot alkotnak, és ez a heterociklusos csoport egy vagy két 1—6 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva. Alkalmas aminkationok például a mono-, di- vagy trimetilammónium, mono-, di- vagy trietilammónium, mono-, di- vagy tripropilammónium, mono-, di- vagy triizopropilammónium, etildimetilammónium, mono-, di- vagy tri-2--hidroxietilammónium, etil-bisz(2-hidroxietil)-ammónium, butilmono-(2-hidroxietil)-ammónium, trisz(hidroximetil)-ammónium, l-etil-2-metilpiperidinium,ciklohexilammónium, benzilammónium, benzildjrnetilammónium, dibenzilammónium, fenil-2-hidroxietilammónium, piperidinium, morfolinium, piperazinium, pirrolidinium, 1--metilpiperidinium, 4-etilmorfolinium, 1-izopropilpirrolidinium, 1,4-dimetilpirazinium, 1-butilpiperidinium, 2-metilpiperidinium és 1,3-dihidroxi-2-hidroximetilprop-2-il-ammónium. Azoknak az I általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R3 karboxilcsoportot jelent, a nem toxikus sói a sav és egy megfelelő bázis, például alkálifémhidroxid vagy -karbonát, ammóniumhidroxid, ammónia vagy amin sztöchiometrikus mennyiségeinek egymással való reagáltatásával állíthatók elő. A reakciót alkalmas oldószerben, például az alkálifémsók előállítása esetében előnyösen vízben, az ammóniumsók vagy aminsók előállítása esetében előnyösen vízben vagy izopropanolban hajtjuk végre. A sók az oldatból liofilizálással vagy ha kellően oldhatatlanok a reakcióközegben, szűréssel különíthetők el, szükség esetén az oldószer egy részének eltávolítása után. A már említett 1 097 533 és 1 218 998 számú nagybritanniai és 3 501 525 és 3 504 020 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások olyan I általános képletű vegyületeket közölnek, amelyek képletében R1( R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , n és X egyidejűen a következő jelentésűek: Rj n-pentilcsoport, R2 hidrogénatom vagy alkanoilcsoport, R3 karboxilcsoport vagy 2—11 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, R4 oxigénatom, R 5 hidrogénatom, X transz-vinilén- vagy etiléncsoport, R3 karboxilcsoport, n értéke 6; továbbá az ilyen vegyületek sóit. Az 1 953 232 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat olyan I általános képletű vegyületeket közöl, amelyek képletében Rx 2—7 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport, R2 hidrogénatom vagy acilcsoport, R3 karboxilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, R4 oxigénatom, R 5 hidrogénatom, Z etiléncsoport, és n értéke 6. A találmány szerinti eljárással eddig le nem írt I általános képletű vegyületek állíthatók elő. Ezek közé az I általános képletű vegyületek közé a következő, a fent említett szabadalmi leírások egyikében sem közölt vegyületek tartoznak: a) Mindazok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében az Kv R 2 , R 3 , R 4 , R 5 és n jeleknek legalább az egyike a következő jelentésű: Rx metilcsoportot, 8—10 szénatomos alkilcsoportot, elágazó láncú 2—7 szénatomos alkilcsoportot, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l—10 szénatomos)-alkilcsoportot, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy adamantilcsoportot, R3 1 vagy 2 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoilcsoportot vagy összesen 12 vagy 13 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoportot, R4 1—4 szénatomos alkoxiiminocsoportot és R5 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és 5 n értéke 5, 7 vagy 8, és ha R3 karboxilcsoportot jelent, nem toxikus sóik; amikor is a többi Rls R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , n és X jel a bevezetőben megadott jelentésűek. b) Mindazoknak az I általános képletű vegyületeknek 10 a nem toxikus sói, amelyek képletében Rx 2, 3, 4, 6 vagy 7 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot, R3 karboxilcsoportot, R4 oxigénatomot, R 5 hidrogénatomot, X etiléncsoportot jelent, és n értéke 6. 15 c) Mindazok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében K± 2, 3, 4, 6 vagy 7 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportok, R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot, R4 oxigénatomot, R 5 hidrogénatomot jelent, és n értéke 6, és az R3 és X jelek 20 közül legalább az egyik a következő jelentésű: R3 4—12 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport, illetve X transz-viniléncsoport, és a másik R3, illetve X jel a bevezetőben megadott 25 jelentésű. Ebben a leírásban továbbá ismertetünk olyan T általános képletű vegyületeket, amelyek ugyan általánus alakban az említett szabadalmi leírások keretében szerepelnek, de egyenként nincsenek azokban leírva. Ezek az új 30 vegyületek a következők: 7 -[5 -(3 -hidroxihex -1 -enil) -2 -oxociklopentil] -heptánsav, 7 -[5 -(3 -hidroxihept -1 -enil) -2 -oxociklopentil] -heptánsav, 7 -[5 -(3 -hidroxinon -1 -enil) -2 -oxociklopentilj-heptánsav, 7-[5-(3-hidroxidec-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav és 35 a 7-[5/5-(3/3-hidroxiokt-l-enil)-2-oxociklopent-la-il]-hep-tánsav, amelynek az elválasztását a 7-[5/?-(3ahidroxiokt-1 -enil) -2 -oxociklopent-1 a -il] -heptánsav diasztereoizomerjétől nem közlik. A találmány szerinti új vegyületeknek értékes farma-40 kológiai tulajdonságaik vannak, nevezetesen hipotenziót okoznak, hörgőtágító és a gyomorsav-kiválasztást gátló hatásúak, és stimulálják a méh összehúzódását. Laboratóriumi kísérletekben a vegyületek a következő hatást váltják ki: 45 a) 10 torral csökkentik az uretánnal anesztetizált, pempidinnel kezelt normális vérnyomású patkányok közepes vérnyomását, ha intravénásán 0,0005—2,0 mg/kg testsúly adagot alkalmazunk. b) 50%-kal csökkentik egy hörgőszűkítő anyag, pél-50 dául a hisztamin vagy az 5-hidroxitriptamin okozta hörgőszűkítést uretánnal anesztetizált tengerimalacon, ha intravénásán alkalmazzuk, 0,005—100 [JLg/kg testsúly adagban. c) 50%-kal csökkentik a pentagasztrin által kiváltott 55 gyomorsavkiválasztást patkánynál 1,0—100 [Jig/kg testsúly percenkénti orális beadása esetén vizes nátriumklorid-oldatban. d) 100%-kal fokozzák a terhes patkány méhének öszszehúzódását 0,1—10 mg/kg testsúly intravénás adago-60 lása esetén. Különösen jól használhatók azok az I általános képletű vegyületek — és ha R3 karboxilcsoportot képvisel, nem toxikus sóik —, amelyek képletében Rx szekunder alkilcsoportot jelent, vagyis az alkilcsoport elágazik an-65 nál a szénatomnál, amely közvetlenül csatlakozik a 4
