166737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin- analógok és származékaik előállítására
21 166737 22 Az 1. példa b) szakasza szerint készült 10 g 2-(7--hidroxiheptil)-3-oxociklopentánkarbonitrilhez 4 csepp tömény sósavat adunk, majd keverés közben 40°-on hozzácsepegtetünk 7,3 g 2,3-dihidropiránt. A hőmérsékletet 65°-ra hagyjuk emelkedni, és 1 óra hosszat 65°-on tartjuk. Az oldatot lehűtjük, és hozzáadunk 50 ml benzolt. Az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva nyers, 15 g 3-oxo-2-[7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptil]-ciklopentánkarbonitrilt kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. b) 4-Etoxalil-3-oxo-2-[7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptirj-ciklopentánkarbonitril 5,9 g vízmentes nátriummetoxidhoz hozzáadjuk 15 g 3-oxo-2-[7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptil]-ciklopentánkarbonitril és 15,9 g dietiloxalát 110 ml vízmentes benzollal készült jéghideg oldatát. A keveréket szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd jeges vizet adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist benzollal mossuk, és a benzolos oldatokat egyesítjük, majd hozzáadjuk 150 ml, 30%-os, 0° hőmérsékletű, vizes nátriumdihidrogénfoszfát-oldathoz. Az egyesített benzolos oldatokat 4 ízben jéghideg, 4%-os, vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, az egyesített lúgos kivonatokat vizes nátriumdihidrogénfoszfát-oldathoz adjuk, 0 C°-on 15 percig keverjük, és dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 11,2 g nyers 4-etoxalil-3-oxo-2-[7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptil]-ciklopentánkarbonitrilt kapunk. Infravörös spektrum: vmax 1720, 1670, 1605 cm-1 . c) 4-Metil-3-oxo-2-[7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptil]-ciklopentánkarbonitril. 11,2 g 4-etoxalil-3-oxo-2-[7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptilj-ciklopentánkarbonitril, 22,0 g vízmentes káliumkarbonát, 67 ml metiljodid és 450 ml aceton keverékét 22 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt keveréket szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a keveréket dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. A dietilétert vákuumban eltávolítva 8,3 g nyers 4-metil-3-oxo-2-[7-(2--tetrahidropiraniloxi)-heptil]-ciklopentánkarbonitrilt kapunk. Infravörös spektrum: vmax 1730 cm -1 . Az így kapott terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. d) 2-(7-Hidroxiheptil)-4-metil-3-oxociklopentánkarbonitril. 8,3 g 4-metil-3-oxo-2-[7-(2-tetrahidropiraníloxi)-heptil]-ciklopentánkarbonitril 35 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 6 csepp 60%-os, vizes perklórsav-oldatot. 24 óra múlva kloroformot adunk a keverékhez, és 2 n, vizes nátriumkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 3,5 g 2-(74iidroxiheptil)-4-metil-3-oxociklopentánkarbonitrilt kapunk. Forráspontja 0,15 torr nyomáson 140—200°. Infravörös spektrum: vmax 1730 cm -1 . e) 7-[5-(3-Hidroxiokt-l-enil)-3-metil-2-oxociklopentil]-heptánsav. Az 1. példa c)—g) szakaszaiban leírt módon eljárva, de kiindulási anyagként 2-(7-hidroxiheptil)-3-oxociklopentánkarbonitril helyett egyenértékű mennyiségű 2-(7--hidroxiheptil)-4-metil-3-oxociklopentánkarbonitrilt használva 7-[5-(3-hidroxiokt-l-enil)-3-metil-2-oxociklo-5 pentü]-heptánsavat kapunk hasonló kitermeléssel. Infravörös spektrum: vmax 980, 1700, 1720 cm -1 ; NMR spektrum 10%-os deuterokloroformos oldatban: triplett 0,89 8 (J =5,5 c/s), két dublett 1,04 8 és 1,10 8 (J = = 6,0 c/s), multiplettek 1,0—2,1 8, 2,0—2,75 8, 5,53 8 10 és egy szingulett 6,56 8, Elemi összetétel talált: C =71,0%, H = 10,6%, a C21 H 36 0 4 képlet alapján számított: C = 71,6%, H = 10,3%. Az előállítás közbülső termékei a következők: 15 7-ciano-6-(7-hidroxiheptil)-9-metil-l,4-dioxa-spiro[4,4] nonán, 7-formil-6-(7-hidroxiheptil)-9-metil-l,4-dioxa-spiro[4,4] nonán, 6-(7-hidroxiheptil)-9-rnetil-7-(3-oxookt-l-enil)-l,4-dioxa-20 spiro[4,4]nonán és 7-[9-metil-l,4-dioxa-7-(3-oxookt-l-enil)~spiro[4,4]non-6-il]-heptánsav. 25 12. példa 7-[2-Metoxiimino-5-(3-hidroxiokt-l-enil)-ciklopentil]-heptánsav 30 a) 2-(7-Hidroxiheptil)-3-metoxiirnino-ciklopentánkarbonitril. Az 1. példa b) szakasza szerint készült 5,0 g 2-(7--hidroxiheptil)-3-oxociklopentánkarbonitril, 2 g metoxiamin-hidroklorid és 6,1 ml piridin keverékét szoba-35 hőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. Azután a piridint vákuumban eltávolítjuk, és a keverékhez 20 ml vizet adunk, majd dietiléterrel extraháljuk, és a kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson le-40 desztillálva 4,33 g 2-(7-hidroxiheptil)-3-metoxiimino-ciklopentánkarbonitrilt kapunk. Forráspontja 0,07 torr nyomáson 150—190°. Infravörös spektrum: vmax 1050, 2250 cm"1 . b) 3-Formil-2-(7-hidroxiheptil)-metoxiiminociklo-45 pentán. Az 1. példa d) szakaszában leírt módon eljárva, de a 7-ciano-6-(7-hidroxiheptil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonán helyett egyenértékű mennyiségű 2-(7-hidroxiheptil)-3-50 -metoxiiminoeiklopentánkarbonitrilből kiindulva 3-formil-2-(7-hidroxiheptil)-metoxiiminociklopentánt kapunk. Infravörös spektrum: vmax 1050,1720, 2750 cm-1. c) 2-(7-Hidroxiheptil)-3-(3-oxookt-l-enil)-metoxiiminociklopentán 55 A 2. példa a) szakasza szerint eljárva, de a 7-formil-6-(7-hidroxiheptil)-1,4-dioxa-spiro[4,4]nonánt egyenértékű mennyiségű 3-formil-2^(7-hidroxiheptil)-metoxiiminociklopentánnal helyettesítve 2-(7-hidroxiheptil)-3-60 -(3-oxookt-l-enil)-metoxiiminociklopentánt kapunk. Infravörös spektrum: vmax 1050, 1620, 1660 cm -1 . d) 7-[2-Metoxiimino-5-(3-oxopkt-l-enil)-ciklopentil]-heptánsav Az 1. példa f) szakasza szerint eljárva, de a 6-(7 65 -hidroxíheptil)-l,4-dioxa-7-(3-oxo-4-metilokt-l-enil)-11
