166731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-diszubsztituált 3-indolil- piridil-ketonok előállítására
166731 1. táblázat Rí R> R, Indexnövekedés % metilizopropil-2-piridil-105 ß-dimetilamiiio-etilizopropil-2-piridil-121 y-piperidino-propilizopropil-2-piridil-123 ß-piperidino-etilizopropil-3-piridil-77 n-propilizopropil-3-piridil-25 ß-dimetilamino-etilizopropil-3-piridil-24 y-piperidino-propilizopropil-3-piridil-18 metilizopropil-4-piridil-165 ß-dimetilamino-etilizopropil-4-piridil-44 y-dimetilamino-propilizopropil-4-piridil-30 ß-dimetilamino-etiln-propil-2-piridil-50 y-dimetilamino-propiln-propil-2-piridil-66 ß-dimetilamino-etil-4-klór-fenil-3-piridil-40 ß-dimetilamino-etil-4-klór-fenil-4-piridil-42 ß-piperidino-etil-4-klór-fenil-4-piridil-50 ß-dimetilamino-etil-4-fluor-fenil-4-piridil-50 ß-dimetilamino-etil-4-fluor-fenil-3-piridil-90 y-dimetilamino-propil-4-fluor-fenil-3-piridil-75 y-dimetilamino-propilfenil-2-piridil-46 y-dimetilamino-propilfenil-3-piridil-46 ß-dimetilamino-etilfenil-2-piridil-50 ß-dimetilamino-etil1 fenil-3-piridil-96 ß-dimetilamino-etil-4-metoxi-fenil-2-piridil-45 ß-dimetilamino-etil-4-metoxi-fenil-3-piridü-133 ß-dimetilamino-etil-4-metoxi-fenil-4-piridil-42 kontroli-csoportban mért értékhez viszonyított %-os csökkenésével jellemezzük. Az EDS0 -érték az ödématérfogat 50%-os csökkenését biztosító hatóanyagmenynyiségnek felel meg. A fenti kísérletben az (l-metil-2-izoprppil-3-indolil)-(3-piridil)-keton („A" vegyület) hatását az indometacin, a fenilbutazon és az acetilszalicilsav hatásával hasonlítottuk össze. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük. 2. táblázat 35 Hatóanyag „A" vegyület indometacin fenilbutazon acetilszalicilsav ED 50 m S/kg 15 4 22 110 A 2. táblázat adatai alapján megállapítható, hogy az „A" vegyület az acetilszalicilsavnál és a fenilbutazonnál erősebb gyulladásgátló hatást fejt ki, azonban az indometacinnál kevésbé aktív. Megállapítottuk azonban, hogy az „A" vegyület az indometacinnál és a fenilbutazonnál kevésbé toxikus, így például az indometacin patkányon, intragasztrikus adagolás esetén észlelt LD50 -értéke 22,5 mg/kg, a fenilbutazoné pedig 750 mg/kg, az „A" vegyület LDjQ-értéke ezzel szemben ugyanebben a kísérletben 2400 mg/kg. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az „A" vegyület a 40 45 50 55 60 65 fenilbutazonnál és az indometacinnál nagyobb dózisban és hosszabb időn át adható be anélkül, hogy nem kívánt mellékhatásokat váltana ki. A gyulladásgátló hatás megállapítása során vizsgált négy vegyület mellékhatásainak meghatározása céljából kikötött patkányokon vizsgáltuk a hatóanyagok beadásakor fellépő gyomorfekély mértékét. E kísérletek során megállapítottuk, hogy az indometacin, a fenilbutazon, illetve az acetilszalicilsav fekélykeltő hatása az „A" vegyület fekélykeltő hatásának 6-, 2-, illetve 1,5-szerese. Az átlagos fekélykeltő dózis (mg/kg) és a gyulladásgátló hatás vizsgálata során mért ED50 (mg/kg) értékek hányadosából számított indexeket a 3. táblázatban közöljük. 3. táblázat Hatóanyag Index „A" vegyület indometacin fenilbutazon acetilszalicilsav 20 1,3 7 2 A 3. táblázat adataiból megállapítható, hogy az „A" vegyület, fekélykeltő dózisa lényegesen távolabb esik a gyulladásgátló dózistól, mint az összehasonlító vegyületek esetében. A vegyületek akut toxicitását egeréken és patkányokon vizsgáltuk. Az „A" vegyület LD50 -értéke patkányon, intraperi-
