166719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az E1-, E2- és F2alfa prosztaglandin aralkil-analogonjainak előállítására
5 166719 6 redukáljuk, majd ez utóbbiból az acil-védőcsoportot metanolban oldott káliumkarbonát segítségével eltávolítjuk és így a (VIII) általános képletű dióihoz jutunk. Ezt a (VIII) általános képletű diolt bisztetrahidropiranil-éterré alakítva védjük és azután a laktongyűrűt diizobutil-alumíniumhidrid segítségével redukáljuk és így a (X) általános képletű laktolt kapjuk. Végül a (X) általános képletnek megfelelő láktolt a (4-karboxi-butil)-trifenilfoszfónium-bromidból és valamely erős bázisból kapott foszfónium-iliddel reagáltatjuk és így a (II) általános képlettel jellemezhető karbonsavhoz jutunk. Az olyan (II) általános képletű kiindulóanyagok, amelyek A helyén etiléncsoportot tartalmaznak, előállíthatók oly módon is, hogy valamely (VI) általános képletű telítetlen ketont 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel vagy nikkelboriddal redukálunk és így a megfelelő telített ketont kapjuk, majd a fentebb vázolt további eljárást követjük, csupán azzal az eltéréssel, hogy a (VI) általános képletű telítetlen keton helyett a megfelelő telített ketont alkalmazzuk. Az olyan (I), (II) vagy (III) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében R2 és R 3 együtt egy oxocsoportot képviselnek, előállíthatók a megfelelő, de R2 helyén hidroxilcsoportot és R 3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulóanyagokból, Jones-féle reagenssel (krómsav acetonban) történő oxidáció, majd kívánt esetben a tetrahidropiranil-védőcsoportok hidrolízise útján. Az Y helyén etiléncsoportot tartalmazó kiindulási anyagok hidrogénezéssel állíthatók elő az olyan, egyébként megfelelő vegyületekből, amelyek R2 helyén hidroxilcsoportot, R3 helyén hidrogénatomot, Y helyén pedig cisz-vinilén-csoportot tartalmaznak; ezt követően kívánt esetben a kapott vegyület 9-helyzetű hidroxilcsoportját 9-oxo-csoporttá oxidáljuk a fentebb leírt módon, majd eltávolítjuk a tetrahidropiranil-védőcsoportokat. A szakértő számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható optikailag aktív vegyületek előállítása vagy oly módon történhet, hogy a megfelelő racém vegyületet állítjuk elő és ezt rezolváljuk, vagy oly módon, hogy a fent ismertetett reakció-sorozat lefolytatása során valamely optikailag aktív közbenső vegyületből, például egy optikailag aktív (IV) általános képletű aldehidből (ahol Ac acetil- vagy p-fenilbenzoil-csoportot képvisel) indulunk ki és a további reakciókat már az optikailag aktív közbenső termékkel végezzük. A fent ismertetett eljárás reakciómenetét vázlatosan a csatolt rajz szerinti (B) reakció-folyamatábra szemlélteti ; az ott szereplő általános képletekben az Ac acilcsoport és a többi általános jel jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek — amint ezt fentebb már említettük — oly farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, amelyek számos tekintetben eltérnek a természetben előforduló F2tt - és E2 -prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságaitól, így például a 9a,lla,15-trihidroxi-16-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav a luteolitikus hatás vizsgálata során, hörcsögön, orális beadás esetén körülbelül 25-ször nagyobb hatást mutat, mint az F2ot -prosztaglandin; a sima izomrostokat stimuláló hatása pedig csak körülbelül egynegyede az F2ot -prosztaglandin ilyen irányú hatásának. A találmány szerinti eljárás termékei — amint ezt fentebb már szintén említettük — e tulajdonságaik alapján előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban például a szülési fájdalmak megindítására; erre a célra ezeket az új vegyületeket ugyanolyan módon alkalmazzuk, mint ahogyan ez a természetes eredetű Er és E 2 -prosztaglandinok esetében ismeretes, vagyis egy 0,01— 10 mcg/ml, előnyösen 0,01—1 mcg/ml hatóanyag-koncentrációjú lényegileg vizes, steril oldat intravénás infúziónak a szülési fájdalmak megindulásáig történő beadása útján. Erre a célra a találmány szerint előállított új vegyületek alkalmazhatók valamely, a méh-tevékenységet serkentő ismert vegyülettel, például oxitoxicinnal kombinálva vagy ilyen vegyület egyidejűleg történő beadása útján is, ugyanúgy, amint ez az F2a -prosztaglandin oxitocinnal kombináltan szülési fájdalmak megindítására történő alkalmazása terén már ismeretes volt. Ha a találmány szerint előállított új vegyületeket az oestrus-ciklusnak a szabályozására alkalmazzuk, akkor ezeket a vegyületeket valamely gonadotrop hatású szerrel, például vemhes kanca szérum-gonadotropinjával vagy emberi korion-gonadotropinnal kombinálhatjuk vagy ezekkel egyidejűleg alkalmazhatjuk, a következő ciklus beállásának gyorsítása céljából. A találmány körébe tartozik az említett új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó ember- vagy állatgyógyászati készítmények előállítása is; e készítményekben a találmány szerinti eljárással előállított prosztánsav-származékokat valamely gyógyszerészeti, illetőleg állatgyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal kombináljuk. Az ilyen gyógyszerkészítmények orális beadás céljaira például tabletták vagy kapszulák alakjában állíthatók elő; készíthetünk inhalálás útján alkalmazható készítményeket aeroszol vagy permetezésre alkalmas oldat alakjában; előállíthatunk továbbá parenterális beadásra alkalmas készítményeket például injektálható steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók alakjában, valamint rektális vagy vaginalis beadásra alkalmas kúpokat is. Az említett gyógyszerkészítmények előállítása önmagukban ismert gyógyszerészeti módszerekkel történhet, az önmagukban ugyancsak ismert gyógyszerészeti vivőanyagok és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 68 mg 9<x-hidroxi-17-fenil-l la,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-18,19,20-trinor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsavat 4,0 ml 1:1 arányú ecetsav-víz-elegy és 1,5 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk és az oldatot 50 C° hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Az oldószereket azután elpárologtatjuk, a víz és ecetsav utolsó nyomait pedig toluollal történő azeotropos desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 10 ml 1:1 arányú vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és az oldatot 5 ml etilacetáttal, majd 3 x 10 ml éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatokat kiontjuk, a vizes fázist vizes 2 n oxálsav-oldattal 3—4 pH-értékre savanyítjuk, majd etilacetát és éter 1:1 arányú elegyének 10—10 ml-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
