166698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására penám-3-karbonsav szulfoxidokból
17 166698 18 léten keverjük 5 órán át. Ezután 45 C° hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet és 10 ml N,N-dimetilacetamidban 0,65 ml (10 mM) metánszulfonsavat adunk hozzá cseppenként. Ezt követően 45 C°-on további 30 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk. A vizsgálat szerint a reakcióelegy 7-ftálimido-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat tartalmaz. 21. példa 45 ml benzolhoz 1,75 g (5 mM) 6-ftálimido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsavat adunk, majd keverés közben 1,3 ml (10 mM) trimetilklórszilánnal és 1,05 ml (5 mM) hexametildiszilazánnal egészítjük ki a reakcióelegyet. Visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 5 órán át 80 C° hőmérsékleten forraljuk az elegyet, majd 0,03 ml (0,5 mM), 5 ml N,N-dimetilacetamidban oldott metánszulfonsavat adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékleten további 1 órán át folytatjuk a keverést. A reakcióelegy a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 7-ftálimido-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat tartalmaz. 22. példa 80 ml toluolt és 16 ml N,N-dimetilacetamidot elegyítünk, majd az elegy 20 ml-éhez 2 g (12,5 mM) N-trimetilszililacetamidot adunk. Az elegy további részében 7,0 g (20 mM) 6-fenilacetamido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3--karbonsavat és 8 g (50 mM) N-trimetilszililacetamidot oldunk. Ez utóbbi elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 52 ml (8 mM) metánszulfonsavat adunk hozzá. Ezt követően 114 C° hőmérsékleten, viszszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk a reakcióelegyet. A melegítés közben, és attól az időponttól, amikor az elegy hőmérséklete elérte a 90 C°-ot, az előre elkészített N-trimetilszililacetamidos oldatot részletekben, 1 óra alatt hozzáadjuk a reakcióelegyhez. Ezután további 1,5 órán át forraljuk a reakcióelegyet. Szobahőmérsékletre hűtjük, majd 40 ml metanolt adunk hozzá. Csökkentett nyomáson, körülbelül 60 C° hőmérsékleten desztilláljuk az elegyet, amikor desztillációs maradékként olajos terméket kapunk. Ezt 4,2 g (40 mM), 40 ml metanolban oldott lítiumacetáthoz adjuk. 1 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd a 7-fenilacetamido-3-metil-3--cefém-4-karbonsav kristályos lítiumsóját szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 1,2 g súlyú terméket kapunk; kitermelés 18%. A termék szerkezetét mágneses magrezonancia spektrumával és vékonyrétegkromatográfiával bizonyítjuk. 23. példa 450 ml vízmentes toluolt és 50 ml N,N-dimetil-acetamidot elegyítünk, az elegy 100 ml-ében 5 g (31 mM) N-trimetilszililacetamidot oldunk. Az elegy visszamaradó részében 19,1 g (54 mM) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetilpenám-l-oxid-3-karbonsavat és 20 g (125 mM) N-trimetilszililacetamidot oldunk. Ez utóbbi reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 1,3 g (20 mM) metánszulfonsavat adunk hozzá. Ezt követően visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 114 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Amikor az elegy hőmérséklete elérte a 90 C°-ot, majd a további melegítés közben, összesen 90 perc alatt cseppenként hozzáadjuk az előzőleg elkészített N-trimetilszililacetamid oldatot. Az adagolást követően további 15 percen át melegítjük az elegyet, majd jégfürdőben szobahőmérsékletre hűtjük. 100 ml metanolt adunk hozzá, majd 15 percen át keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően csökkentett nyomáson, 60 C° hőmérsékleten desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Az olajos desztillációs maradékhoz 30 g (300 mM), 100 ml metanolban oldott lítiumacetátot adunk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, levegőn szárítjuk, majd szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson, egy éjszakán át folytatjuk a szárítást. így 13,6 g (kitermelés: 74%) nyersterméket kapunk. A nyersterméket 25 ml acetonban szuszpendáljuk, szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk; így 12,1 g (kitermelés: 65,5%) tiszta 7-fenoxi-acetamido-3-metil-3--cefém-4-karbonsav-lítiumsót kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás IX általános képletű 7-amino-3-metil-3--cefem-4-karbonsavszármazékok — mely képletben R2 hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-, 2,2,2--trihalogénetil-, nitrobenzilcsoportot vagy II általános képletű csoportot jelent, ahol az Rx csoportok jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 hidrogénatom és R4 jelentése hidrogénatom, fenilacetil- vagy fenoxicsoport, vagy R3 és R 4 együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt ftálimido csoportot vagy 2,2--dimetil-5-oxo-4-fenil-imidazolidin- 1-il-csoportot alkot — vagy e vegyületek sóinak előállítására a megfelelő penam-3-karbonsav-l-oxid-származékok oldószerben végzett melegítésével azzal jellemezve, hogy valamely VI általános képletű 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav -1-oxid-származékot — mely képletben R2, R 3 és R 4 jelentése a fent megadott — inert vízmentes oldószerben 75 és 150 C° közötti hőmérsékleten melegítünk, valamely szililezőszer jelenlétében, és egyidejűleg vagy a melegítés után a reakcióelegyet savas pH-értékre állítjuk, majd az elegyhez adott esetben lítiumiont tartalmazó vegyületet adunk. (Elsőbbsége: 1972. május 10.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan VI általános képletű vegyületet használunk, ahol R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű és R3 és R 4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 2,2-dimetil-3--nitrozo-5-oxo-4-fenilimidazolidin-l-il-csoportot alkot. (Elsőbbsége: 1973. április 12.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy szililezőszerként N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot, N-trimetilszilil-acetamidot, trimetilklórszilánt, hexametilszilazánt vagy ezen vegyületek közül bármelyik kettőből vagy többől készült keveréket használunk. (Elsőbbsége: 1972. május 10.) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
