166694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(dietil-karbamil)-4-metil-piperazin-citrát előállítására
3 166694 4 dódik, és részben olajos fázisként különül el, majd hirtelen kristályosodik. Ilyen körülmények között szabályozott kristályosításra nincs lehetőség, mikrokristályos termék képződik, amelynek a térfogatsúlya mindössze 200—300 g/l és a nagy térfogatigénye miatt állattgyógyászati célra porampullákban történő kiszerelésre alkalmatlan. Megfelelő, 450—650 g/l térfogatsúlyú termék ezért csak többletműveletet jelentő és anyagveszteséggel járó külön átkristályosítással állítható elő. A célunk olyan ipari eljárás kidolgozása volt, amely a porampullás kiszereléshez szükséges 450— 650 g/l térfogatsúlyú, embergyógyászati alkalmazásra is megfelelő tisztaságú dietil-karbamazin-citrátot szolgáltat, és kivitelezése kevés művelettel gazdaságosan, jó termeléssel megvalósítható. Azt találtuk, hogy a fenti cél teljes mértékben elérhető, ha N-metil-piperazint 2—4 szénatomszámú alifás alkoholban, tercier-amin, előnyösen trietil-amin jelenlétében reagáltatunk ekvimoláris dietil-karbamil-kloriddal, a képződő tercier-amin-hidrokloridot elkülönítjük és a dietil-karbamazin bázis alkoholos oldatát citromsavval kezeljük, végül a citrátsó oldatának 35—40 C°-ra történő szabályozott ütemű lehűtésével a dietil-karbamazin-citrátot kristályosítjuk. Az elérhető termelés 92—95%, bármelyik kiindulási reakciókomponensre számolva. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint reakcióközegül izopropanolt alkalmazunk. Az elkülönített tercier-amin-hidrokloridból az amint ismert módon regenerálhatjuk, és ismételten felhasználhatjuk. Az alkoholos anyalúgból további 2—3% terméket regenerálhatunk, az ennek során ledesztillált alkoholt szintén ismételten felhasználhatjuk. Meglepő módon a reakcióban oldószerként alkalmazott alkohol nem vezet termeléscsökkenéshez, illetve nem igényli feleslegben vett dietil-karbamil-klorid alkalmazását. Ismeretes ugyanis, hogy a dietil-karbamíl-klorid alkoholokkal is reakcióba lép, és ezzel a mellékreakcióval különöse» akkor számolhatunk, ha az alkohol aktivitását bázissal fokozzuk, így, amikor a dietil-karbamazin bázis előállítását etanolban nátrium-hidroxid jelenlétében végeztük, a reakció teljessé tételéhez a dietil-karbamil-kloridból 40% feleslegre volt szükség, azaz e reakciókomponens 40%-a reagált mellékreakcióban az etanollal. A találmány szerinti eljárás körülményei között azonban mellékreakció gyakorlatilag nem lép fel, hiszen az ekvimoláris mennyiségben vett kiindulási vegyületek reakciója közel kvantitatív. Eljárásunk további meglepő vonása, hogy nem igényli sem a kiindulási dietil-karbamil-klorid, sem pedig a dietil-karbamazin bázis — amelyet nem különítünk el oldatából — tisztítást, és ugyanakkor injekció készítésére alkalmas minőségű végterméket szolgáltat. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük: 1. példa 130 ml etanolban (víztartalma maximálisan 0,5%) feloldunk 50,0 g (0,5 mól) N-metil-piperazint és 50,5 g (0,5 mól) trietil-amint, majd az oldathoz 30—32 C°on keverés közben hozzácsepegtetünk 67,8 g (0,5 mól) dietil-karbamil-kloridot 45 perc alatt. A reakcióelegyet további 15 percig kevertetjük 30—34 C° on, majd —5 C° és —10 C° közötti hőmérsékletre 5 hűtjük, 2 órán át kevertetjük, a kivált trietil-amin-hidrokloridot szűrjük. A kiszűrt trietil-amin-hidroklorid száraz súlya 65—68 g (94,5—99% trietilaminra számolva). 110,0 g (0,56 mól) citromsavat feloldunk 500 ml 10 6% vizet tartalmazó etanolban, 25—30 C°-ra melegítjük és 30 perc alatt hozzácsepegtetjük az előzőkben kapott dietil-karbamazin etanolos oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig kevertetjűk, majd 38—40 C°-ra melegítjük és lassú kevertetés közben 15 hűteni kezdjük. A hűtés sebessége legfeljebb 6 C%ra. A 35 C°-os oldatot beoltjuk 0,1 g kristályos termékkel. A kristálypépet 0 C° alatt 6 órán át kevertetjük, szűrjük, két ízben 150—150 ml ácetonban felszuszpendáljuk, szűrjük és megszárítjuk. 20 175—180 g (89—92%) l-(dietil-karbamil)-4-metil-piperazin-citrátot kapunk, op. 135—138 C°, tisztaság 98—100%. Az anyalúg bepárlásával 5—10 g terméket regenerálunk. Ennnek figyelembevételével a termelés 92—97%. 2. példa 50,5 g (0,5 mól) trietil-amin, 50,0 g (0,5 mól) N-30 -metil-piperazin és 130 ml izopropanol (víztartalom legfeljebb 0,5%) elegyéhez 25—30 C°-on 45—60 perc alatt hozzácsepegtetünk 67,8 g (0,5 mól) dietil-karbamil-kloridot. A reakcióelegyet további 30 percig reagáltatjuk ugyanezen a hőmérsékleten, majd 35 —2 és —10 C° közötti hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át. A kívánt trietil-amin-hidrokloridot szűrjük, 50 ml hideg izopropanollal mossuk. (A megszárított trietil-amin-hidroklorid súlya 65—68 g, ez trietilaminra számolva 96—99%). 40 110 g (0,56 mól) citromsavat feloldunk 500 ml 95%-os izopropanolban, az oldatot 25—30 C°-ra melegítjük és hozzácsepegtetjük 30 perc alatt az előzőkben kapott dietil-karbamazin bázis izopropanolos oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 30—35 C-on ke-45 vertetjük, majd felmelegítjük 40 C-ra és a terméket kristályosítjuk. Az oldatot 3 óra alatt hűtjük le 40 C°-ról 30 C°-ra, majd pedig a hűtést 6 C°/óra sebességgel folytatjuk, végül a kristályosítást 0 C° és —5 C° között fejezzük be 6 órán keresztül folytatott ke-50 vertetéssel. A kivált terméket szűrjük, kétszer felszuszpendáljuk 100—150 ml 0 C° alatti hőmérsékletre hűtött ácetonban és ismét szűrjük. 180—185 g (92—95%) 1 - (dietil-karbamil) -4-metil-piperazin-citrátot kapunk, op. 136—138 C° (tisztaság 98— 55 100%). Az anyalúgból desztillálással 520—540 ml izopropanol és további 5—10 g termék regenerálható. Ennek figyelembevételével a termelés 95—98%, akár a dietil-karbamil-kloridra, akár az N-metil-piperazinra számolva. 60 3. példa 29,5 g (0,5 mól) trimetil-amin, 50,0 g (0,5 mól) N-metil-piperazin és 130 ml izopropanol (víztarta-65 lom maximálisan 0,5%) elegyéhez 25—30 Cc -on 2
