166687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-benzofuril-alkil-1,3,8- triazaspiro (4,5)dekánok előállítására

9 166687 10 és értelemszerűen a szabad vegyület fogalma alatt adott esetben a megfelelő savaddíciós só is értendő. A találmány az eljárás azon kiviteli változataira is vonatkozik, melyeknél a kiindulási anyagokat a reakciókörülményei között képezzük, vagy melyeknél a reakciókomponenseket valamilyen só formájában alkalmazzuk, így alkalmazhatjuk pl. a fent nevezett aminokat alkálifém-sóik formájában. Jelen találmány eljárása során kiváltképpen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek leírt vegyületekhez vezetnek. A kiindulási anyagok ismertek vagy amennyiben újak, önmagában ismert módszerekkel, mint a példákban illusztrált módon vagy az idézett irodalomban leírtak alapján, előállíthatók. Az l-(2,3-dihidro-2-benzofuril)-alkanolszármazékok vagy a megfelelő alkilaminok, de az l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán előállítását is a 3,459,860 számú, 3,470,185 számú, illetve 3,238,216 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások leírják. A (IV) képletű 5-bisz-(2-hidroxialkil)-2,3--dihidro-4-imidazolon az utóbbi vegyületekkel analóg módon állítható elő. A 4-piperidon helyett azonban a megfelelő nyíltszénláncú, szabad, vagy észterezett dihidroxi-alkanont, pl. l,5-dihidroxi-3-pentanont alkalmaztuk. Az utóbb nevezett vegyületet Strecker szerint ammóniával vagy valamilyen megfelelő aminnal, illetve ciánhidrogénnel reagáltatjuk, a kapott a-aminonitrilt a megfelelő amiddá hidrolizáljuk és ez utóbbin a c) reakcióval analóg módon gyűrűzárást végzünk. A c) eljárásváltozat hexahidronikotin-amid kiindulási anyagát, analóg módon a Strecker-szintézis szerinti 1-benzil-4-piperidónokból kiindulva, a kapott amid benzilcsoportjának hidrogénezéssel való lehasítása és a kapott 1-szubsztituálatlan amidnak az a) reakció szerinti reagáltatása útján, állítjuk elő. Hasonló kondenzációt alkalmazunk a d) eljárásváltozat kiindulási anyagainak előállítására is. A reakciókomponensekben egy kettőskötést alakítunk ki és ezután az a) reakcióban megjelölt (III) és (IV) általános képletű vegyületek megfelelő dehidro-származékát kondenzáljuk. A d) reakciónál alkalmazható dehidro-spiro vegyületeket elsősorban a c) reakcióval analóg gyűrűzáró-kondenzációs úton állíthatjuk elő. A rövidszénláncú alkán származékok helyett reakcióképes rövidszénláncú alkánkarbonsav származékokat, pl. rövidszénláncú alkil-ortoészter vagy iminoészter, alkalmazunk. Továbbá, a (VII) általános képletű vegyületeket, melyekben W a HO—C—R3 képletű csoport lehet, 2-benzofurán- karboxaldehidek vagy alkanonok, vagy ezeknek 2,3-dihidro-származékainak a 8-szubsztituálatlan-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánra való addíciója által állítjuk elő. A kiindulási anyagokat és a végtermékeket, melyek izomerkeverékek lehetnek, önmagában ismert módszerekkel, pl. frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiával, az egyes izomerekre választjuk szét. A racemizált termékeket optikai antipódokra választhatjuk szét, pl. ezek diastereomer-sóinak elválasztása útján, pl. a D- vagy L-tartarát X, -maleát, -mandelát, -N-acetil-fenil-alaninát vagy -kámforszulfonát frakcionált kristályosításával, vagy pedig a diastereomer-sóknak vagy észtereknek szabad antipódokká való átalakításával. A nevezett köztitermékésztereket az a) reakcióban közvetlen módon is alkalmazhatjuk. Jelen találmány gyógyászatilag elfogadott vegyületeit alkalmazhatjuk pl. gyógyszerészeti készítmények előállítására, melyek az aktívanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyé-5 kony gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagokkal együtt vagy azok keverékeiben, melyek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Kiváltképpen alkalmazunk tablettákat vagy zselatinkapszulákat, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel együtt, pl. laktóz, 10 dextróz, szukróz, mannitol, szorbitol, cellulóz és/vagy glicin, és csúsztatóanyagokkal, pl. kovaföld, talkum, sztearinsav, vagy ezek sói, mint magnézium- vagy kalciumsztearát, és/vagy polietilénglikol, tartalmazzák; a tabletták adott esetben kötőanyagot is tartalmaznak, 15 pl. magnézium-alumíniumszilikát, keményítők, mint kukorica-, búza-, rizs vagy maranta-keményítő, zselatin, tragant, metilcellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy polivinilpirrolidon és ha kívánatos, tartalmaznak még töltőanyagokat, pl. keményítő, agár, alginsav vagy 20 ezek sói, mint nátrium-alginát és/vagy pezsegtető keverékeket, vagy adszorpciós szereket, színezékeket, ízesítő-anyagokat és édesítőszereket. A befecskendezett készítmények kiváltképpen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy 25 szuszpenziók lehetnek. A gyógyszerészeti készítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy segédanyagokat, pl. kon/ zerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket és az ozmózis nyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy pufferokat tartalmaz-30 hatnak. A jelen gyógyszerészeti készítményeket, melyek ha kívánatos, további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, pl. hagyo-35 mányos keverő-, granuláló- vagy drazségyártó eljárással állíthatjuk elő és ezek 0,1%—75%, de különösen 1%-tól 50%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Állatgyógyászati alkalmazásra főleg parenterálisan, 40 pl. intravénásán vagy intramuszkulárisan alkalmazható oldatok vagy szuszpenziók megfelelőek. Ezeket előnyösen a 0,3—2,5 mg/kg naponkénti dózis-tartományban adagolhatjuk. A következő példák a találmány illusztrálását szolgál-45 ják. A hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 3,7 g 2-brommetil-5-metoxi-2,3-dihidro-benzofurán 3,6 g l-fenil-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán, 6 g vízmentes nátriumkarbonát és 50 ml propanol keverékét 55 3 napon át visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. A reakciókeveréket ezután leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot erőteljes rázás után 50 ml dietiléter és 50 ml víz elegyéből kristályosítjuk. A terméket etanolból kétszer átkristályosítjuk. 60 így kapjuk a VIII. képletű l-fenil-4-oxo-8-(5-metoxi-2,3--dihidro-2-benzofurilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekánt, mely 191—192 °C-on olvad. Kitermelés: 21,4%. A terméket acetonban oldjuk és 6 n sósavval elegyítjük, így kristályos hidrokloridot kapunk, mely 290 °C-65 on (bomlás közben) olvad. 5