166680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alfa,17-alfa-metiléndioxi-11-béta-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion származékok és ezeket tartalmazó készítmények előállítására

9 16668° 10 zött minden vattacsomóba beinjekcióztuk, majd az oldószert szárítóban bepároljuk. Minden vizsgálati anyagot rendesen 3 koncentrációban 3,3; 30 és 270 y/állat standard dózisokkal vizsgáltunk. Minden vizsgálati csoport 10 patkányt tartalmazott. A kontroll csoport vattacsomóit csak etilacetáttal injekciózzuk, azonban a többi tekintetben azonos módon kezeltük. A vizsgálati anyagok hatásait, a granulóma-növekedés átlagértékét, a csecsemőmirigy súlyát és a 0—8 nap közötti testsúlynövekedést abszolút értékben mérjük és a kontroll csoportok megfelelő számainak %-ában kapjuk. A dózisgörbéket vettünk fel és azokat az értékeket használtuk a dózis meghatározására, amelyek a granulóma-növekedés és a testsúly 50%-os csökkenését és a testsúlynövekedés 25%-os csökkenését okozták. A találmány szerinti szteroidok vizsgálati eredményeit a fent leírt egyes eljárások alapján az 5. táblázatban foglaljuk össze. Az említett táblázatból világosan kitűnik, hogy a találmány vizsgált vegyületei fiziológiásán aktív anyagok, amelyek jóval erősebb gyulladásgátló hatást mutatnak, mint az eddig ismert szteroidok. A granulóma-növekedés 50%-os csökkenéséhez szükséges dózis a jelen találmány vegyületei esetén jóval kisebb, rnint a referencia anyagok megfelelő dózisa, pl. a triamicindon-acetonid, fluocinolon-acetonid, prednocinolon-acetonid, amelyeket széleskörűen alkalmaznak. Továbbá az is nyilvánvaló a bemutatott kísérleti adatokból, hogy az új vegyületek jobb kapcsolatot te-5. táblázat A vizsgált vegyületek biológiai hatásának összegzése A kívánt dózis (y/állat), amely A megfelelő példa szerinti 50% gátlást okoz 25 % gátlást okoz vegyület granuloma növekedés csecsemőmirigy súlya testsúlynövekedés Triamcinolon-acetonid 125 70 100 1 35 100 140 2 10 =-30 >30 3 <3 70 170 4 17 130 =-270 5 <30 30 >30 Fluocinolon-acetonid 50 14 20 6 5 10 50 7 <3 25 30 8 <30 =-30 =-30 Prednacinolon 270 105 =-270 9 100 80 80 10 10 175 90 11 <30 =-270 30 12 <30 =-270 270 13 <3 25 20 14 7 35 10 15 15 17 25 16 <3 30 20 17 <7 50 30 20 <3 10 10 21 10 30 20 22 <3 10 5 26 <3 60 40 27 3 90 70 29 <3 60 20 remtenek a helyi gyulladásgátló aktivitás (granulómanövekedés-gátlás) és a szisztematikus hatások között, a csecsemőmirigy súlycsökkenése alakjában és a testsúlynövekedés csökkenésének alakjában. A referencia anya-5 gok tekintetében nagyobb dózis kívánatos a granulómanövekedés 50%-os csökkenéséhez, mint a csecsemőmirigy és a testsúly csökkenéséhez. Ezzel szemben a jelen találmány vegyületei esetén egy 50%-os gyulladásgátló aktivitást kisebb dózisnál kapjuk, mint a szóban-10 forgó szisztemikus hatások dózisai. Ily módon, a találmány új vegyületei meglepőn jobb összefüggést mutatnak a kívánatos főhatás és a nem kívánatos mellékhatások között. 15 Szabadalmi Igénypontok: 1 Ejárás az (I) általános képletű 16ct,17a-metilén-20 dioxi-11 /3-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-származékok előállítására, ahol a képletben X hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent, ha Y hidrogénatom és X fiuoratomot jelent, ha Y fluoratom, Z hidroxilcsoportot vagy valamely, egy nitrogénatomot, 25 oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált aromás heterociklusos karbonsav, vagy valamely 1—8 szénatomos alkánkarbonsav, vagy a foszforsav aciloxicsoportját jelenti, 30 R 2—10 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű szteroidot, ahol X, Y és Z a fenti jelentésű, egy (III) általános képletű aldehiddel, ahol R a fenti jelentésű, reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott, Z helyén hidroxilcsoportot 35 tartalmazó terméket észterezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy olyan (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyben R 2—6 szénatomos alkilcsoport. 40 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk, ahol X fluoratomot jelent és Z jelentése megegyezik a már megadottakkal. 4. Az 1., 2. és 3. igénypontok szerinti eljárás fogana-45 tosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk, ahol Y fluoratomot jelent. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 16a,17a-(n-propil-metiléndioxi)-9-fluor-pregna-50 -l,4-dién-ll/3,21-diol-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű vegyületként n-butirilaldehidet alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 16a,17a-(n-metiléndioxi)-9-fluor-pregna-l,4-dién-55 -ll/3,21-diol-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű vegyületként n-valeraldehidet alkalmazunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 16a,17a-(n-propil-metiléndioxi)-6a,9-difluor-60 -pregna-l,4-dién-ll/?,21-diol-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű vegyületként n-butirilaldehidet alkalmazunk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 16a,17a-(n-pentil-metiléndioxi)-6a,9-difluor-65 -pregna-l,4-dién-ll/S,21-diol-3,20-dion előállítására, az-5