166667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer aminoacilanalidek előállítására
5 166667 6 perorálisan adagoljuk, akkor fokozott mértékben lebomlik, valószínűleg a máj révén, amelyen a gyógyszer nagy része keresztülhalad közvetlenül az emésztőrendszerben való abszorpciót követően. Tehát a lidocainnal elérhető vérszint rendkívül alacsony, és ez megakadályozza a hatásosság hosszabb időtartamát. Ismeretes, hogy néhány 2-aminotetralinnak antiarritmiás tulajdonsága van [D. M. Graeff és munkatársai, Medicinal Chem. 14, 60—62 (1971)]. A találmány szerint előállított új vegyületek antiarritmiás hatását egereken kloroformmal kiváltott fibrilláció elleni hatásuk alapján vizsgáltuk. Az egereken végzett kísérleteket J. W. Lawson módosított módszerével hajtottuk végre [„Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse", J. Pharm. Exp. Therap. 160, 22—31 (1968)]. Ez a módszer azon a megfigyelésen alapul, hogy ha éber kezeletlen egereket kloroform gőzbe helyezünk, akkor légzésük hamarosan megszűnik, és ettől az időponttól elektrokardiográffal és vizuálisan is megállapítható, hogy a szívkamrák fibrillálnak. Ha az egeret a kloroformos bódítást megelőzően megfelelő módon ismert antiarritmiás szerrel kezeljük, akkor a légzéscsökkenést nem kíséri ventrikuláris fibrilláció. 10—10 db 18—25 g súlyú nőstény fehéregeret (HAM/ICR) a legjobbnak vélt vegyület négy különböző adagjával kezeltünk 20 perccel a vattával és 50 ml kloroformmal töltött 2000 ml-es pohárba történő helyezés előtt. Közvetlenül a légzés megszűnése után az egereket kivettük a pohárból, mellkasukat megnyitottuk, és szívüket megvizsgáltuk abból a szempontból, hogy ventrikuláris fibrilláció fellépett-e vagy sem. A szívritmus jellegzetességét elektrokardiográíiás felvétellel vizsgáltuk. Ha a fibrilláció nem volt egyértelmű, akkor a szívet csipesszel megérintettük. A szívet fibrillálónak tekintettük, ha a kamra felületén finom remegés jelentkezett, és legalább 5 másodpercig folyamatosan tartott a mellkas felmetszése vagy a mechanikai ingerlés után. A ventrikuláris fibrilláció hiányát állapítottuk meg azoknál az állatoknál, amelyeknél a kezelést követően a koordinált ventrikuláris aktivitás egyértelmű volt. A kapott eredményekből adag—hatás görbét szerkesztettünk, és az így kapott ED50 értékét összehasonlítottuk a lidocain ED50 értékével. A relatív hatékonyság a vizsgált anyag ED50 értékének és a lidocain ED 50 értékének hányadosa. A kezelés szubkután történt. A megadott értékek a statisztikai átlagot tüntetik fel. A zárójelben szereplő adatok a biztonsági határok. A találmány szerint előállított új vegyületeket tengerimalacokon is megvizsgáltuk kloroformmal előidézett fibrilláció elleni hatás szempontjából. 250—350 g súlyú tengerimalacoknak intraperitoneálisan minden vizsgált vegyületből 1—5 ml-nyi adagot adtunk be 20 perccel az állat kloroformgőzbe történő helyezése előtt. Ezután az állatokat egyenként vattával és 100 ml kloroformmal töltött 4000 ml-es pohárba helyeztük. A légzés megszűnése után az állatokat a pohárból kivettük, mellkasukat felnyitottuk, és szívüket megvizsgáltuk abból a. szempontból, hogy ventrikuláris fibrilláció fellépett-e vagy sem. A szívritmus jellegét elektrokardiográíiás felvétellel vizsgáltuk. Ha a fibrilláció nem volt egyértelmű, akkor a szívet csipesszel megérintettük. A szívet fibrillálónak tekintettük, ha a szívkamra felületén finom remegés jelentkezett, és legalább 5 másodpercig tartott a mellkas felnyitása vagy a mechanikai ingerlés után. Az eredményeket a következő táblázat szemlélteti: Vizsgált vegyület Relatív hatékonyság ( — )-2-amino-2',6'-propionoxilidid 0,45 (0,26—0,78) ( + )-2-amino-2',6'-propionoxilidid 0,11 (0,06—0,21) 2-amino-2',6'-dimetil-4'-propoxipropionanilid 0,61 (0,40—1,1) 2-amino-4'-butoxi-2',6'-dimetilpropionanilid 0,84 (0,48—1,5) 3-amino-2'-etil-6'-metilpropionanilid 0,29 (0,09—0,81) 2-amino-2'-etil-6'-metilpropionanilid 0,70 3-amino-2',4',6'-trimetil-propionanilid 0,30 (0,2—0,6) 2-amino-N-etil-2',6'-acetoxilidid 1,02 (0,5—2,4) 3-amino-2',6'-dimetil-4'-n-propoxi-propionanilid 0,20 (0,12—0,34) 2-amino-2',6'-butiroxilidid 0,35 (0,21—0,56) 2-amino-N-metil-2',6'-propionoxilidid 0,36 (0,24—0,52) 2-amino-N-etil-2',6'-propionoxilidid 0,73 (0,44—1,0) 2-amino-2'-etil-6'-metil-acetanilid 0,27 (0,14—0,40) 2-amino-2',6'-dietilpropionanilid 0,48(0,27—0,73) 2-amino-N-metil-2',6'-acetoxilidid 0,51 (0,19—1,3) 2-amino-2',6'-dietilacetanilid 0,22 (0,13—0,36) 3-amino-2',6'-propionoxilidid 0,40 (0,2—0,8) 3-amino-2',6'-butiroxilidid 0,99 (0,60—1,9) A ventrikuláris fibrilláció hiányát állapítottuk meg azoknál az állatoknál, amelyeknél a kezelést követően a koordinált ventrikuláris aktivitás egyértelmű volt. A különböző nagyságú adagokkal kapott eredményeket a következő táblázatban közöljük: Vegyület Adag mg/kg Védett egyedek % 2-amino-N-metil-2',6'-328 100 -acetoxilidid 165 90 3-amino-2',6'-butiroxilidid 326 100 2-amino-N-metil-2',6'-propionoxilidid 200 87 2-amino-2',6'-butiroxilidid 63 50 3-amino-2',6'-dimetil-4'-propoxipropionanilid 200 33 A 3-amino-2',6'-butiroxilididet kutyákon is megvizs-60 gáltuk A. S. Harris módosított módszere szerint [„Delayed Development of Ventricular Ectopic Rhythms Following Experimental Coronary Occlusions", Circ. /, 1318—1328 (1950)]. A módszer szerint a kutyákat elaltattuk, a szívet felnyitottuk, és a bal koszorúér külső 65 leszálló ágát két helyen elkötöttük. Ezután a mellkast 3
