166655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
166655 33 34 33. példa 7-dezoxi-7(S)-(5-hidroxipentiltio)-linkomicin-hidroklorid A—33. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(acetoxipentiltio)-a-tiolinkozamidin Megismételjük az 1. példa A—1. lépésében leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy metilszulfid helyett 5-acetoxipentil-metilszulfid kiindulási anyagot alkalmazunk és a reakcióelegyet 16 órán keresztül 100 C°-on melegítjük. Az így készített metil-N-acetil-2,3,4-tri-0--acetil-7-dezoxi-7(S)-(5-acetoxipentiltio)-a-tiolinkozamidint 1:1:1:2 arányú etanol-víz-etilacetát-ciklohexán oldószer-rendszerben ellenáramú megoszlásos extrakcióval tisztítva 1,94 K-értékű vegyületet kapunk. Az etilacetát-Skellysolve B oldószerelegyből átkristályosított anyag a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: Olvadáspont: 158—159 C° (tűs kristályok) Forgatás, (a)D = 169°, (c =0,60, kloroform) Elemzés a C24 H 39 O 20 N S 2 képletre: Számított: C% 50,95, H% 6,95, N% 2,48, S% 11,34; Talált: 50,85, 6,98, 2,41, 11,22 Az A—33. lépésben kapott vegyületet az 1. példa B—1. és C—1. lépésében ismertetett eljárás szerint kezelve metil-7-dezoxi-7(S)-(5-hidroxipentiltio)-a-tiolinkozamidint és 6-dezoxí-7(S)-(5-hidroxipentiltio)-linkomicin-hidrokloridot állíthatunk elő. 34. példa 7-dezoxi-6(S)-2-acetoxiciklohexiltio)-linkomicin-hidroklorid A—34. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(2-acetoxiciklohexiltio)-oc-tiolinkozamidin Megismételjük az 1. példa A—1. lépésében leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy metilszulfid helyett 2-acetoxiciklohexil-metilszulfid kiindulási anyagot alkalmazunk és a reakcióelegyet 16 órán keresztül 100 C°-on melegítjük. Az így készített metil-N-acetil-2,3,4-tri-0--acetil-7-dezoxi-7(S)-(2-acetoxiciklohexiltio)-a-tiolinkozamidint 1 : 1 :0,5 : 3 arányú etanol-víz-etilacetát-ciklohexán oldószer-rendszerben ellenáramú megoszlásos extrakcióval tisztítva 0,80 K-értékű vegyületet kapunk. Az etilacetátból színtelen tűk formájában kiváló kristályos anyag a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik : Olvadáspont: 205—206 C° Forgatás, (oc)D = 153°, (c = 0,64, kloroform) Elemzés a C25 H 39 O 20 N S 20 ( = 577,70) képletre: Számított: C% 51,97, H% 6,80, N% 2,43, S% 11,20; Talált: 51,82, 6,87, 2,29, 11,12. Molekulasúly: (tömegspektrum, M+ ) = 577 Az A—34. lépésben kapott vegyületet az 1. példa B—1. és C—1. lépésében ismertetett eljárás szerint kezelve metil-7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxiciklohexiltio)-a-tiolinkozamidint és 6-dezoxi-7(S)-(2-hidroxiciklohexiltio)-linkomicin-hidrokloridot állíthatunk elő. Szabadalmi igénypontok : 1. Eljárás a (III) általános képletű vegyületek, adott esetben optikailag aktív vegyületeinek előállítására, 5 amely képletben Ac és Ac x 1—4 szénatomos karboxacilcsoportot jelent, Alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, n jelentése 1 vagy 2 10 Rx 1—4 szénatomos alkilén-csoportot, 2—4 szénatomos alkenilén-csoportot, 4—7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot, fenilén-csoportot vagy fenilén-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilén-csoportot jelent, 15 R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot vagy 1—4 szénatomos acil-csoportot jelent, X oxigén- vagy kénatomot, vagy X és R3 együtt hidrogénatomot vagy 2-hidroxietilcsoportot jelent azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyüle-20 tet adott esetben (IIRR) általános képletű optikailag aktív vegyületet — amely képletekben Ac, Acx és Alk jelentése megegyezik a fent megadottakkal — R3X— Rx—Sn —R 2 —YR 4 általános képletű szulfiddal, ahol n, Rx és —XR 3 jelentése megegyezik a fent megadottak -25 kai, R2 1—4 szénatomos alkilén-csoportot, 2—4 szénatomos alkenilén-csoportot vagy 4—7 szénatomos cikloalkilén-csoportot, Y kénatomot, R4 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-cso-30 portot jelent, vagy Y és R4 együtt hidrogénatomot jelent reagáltatunk melegítés közben. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 1, Rv R 3 , X, Ac, Ac^és Alk jelentése az 35 1. igénypont szerinti,, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ac, Acx és Alk jelentése az 1. igénypont szerinti — valamely R3X— R± —S n —R 2 —YR 4 általános képletű szulfiddal reagáltatunk — ahol n értéke 1, R4 , R 2 , —XR 3 és —YR 4 40 jelentése az 1. igénypont szerinti. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 2, Rx, R 3 , X, Ac, Ae1 és Alk jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy valamely (II) 45 általános képletű vegyületet — ahol Ac, Acx és Alk jelentése az 1. igénypont szerinti — valamely R3X—R x — —Sn —R 2 —YR 4 általános képletű szulfiddal reagáltatunk — ahol n értéke 2, R4 , R 2 , —XR 3 és —YR 4 jelentése az 1. igénypont szerinti. 50 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként olyan R3 X— —Rx —S n —R 2 —YR 4 általános képletű szulfidot alkalmazunk, amelyben —R2 —YR 4 terc-butilcsoportot vagy allilcsoportot j üerit, R3 , X, R1 és n jelentése az 1. igény-55 pont szerinti. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként olyan R3 X— —Rj—Sn —R 2 —YR 4 általános képletű szulfidot alkalmazunk, amelyben —R2 —YR 4 terc-butilcsoportot vagy 60 allilcsoportot jelent, n értéke 2, R3 , X és Rx jelentése az 1. igénypont szerinti. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol —XR3 2-hidroxietilcsoportot jelent, R x , n, 65 Ac, Acj és Alk jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal 17
