166655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
29 166655 30 Elemzés a C20 H 38 O 5 N 2 S 2 - HCl [ =450,65 (szabad bázis)] képletre: Számított: C% 49,39, H% 8,07, N% 5,75, Cl% 7,28, S% 13,17; Talált: 48,96, 8,15, 5,78, 7,34, 12,91. (4,31% víztartalomra számolva) Molekulasúly: (tömegspektrum, M+ )=450 C—28. lépés: r-demetil-l'-(2-hidroxietil)-4'-depropil-4'-cisz-transz-pentil-7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-linkomicin-hidroklorid A B—28. lépés szerint előállított N-demetil-hidrokloridot feloldjuk etilalkoholban, az oldatot lehűtjük 0 C°-ra, feles mennyiségben etilénoxidot adunk hozzá, az elegyet tartalmazó üvegedényt leforrasztjuk és 2 órán keresztül 100 C°-on melegítjük. A reakcióelegyből az illékony anyagokat vákuumdesztillációval eltávolítva halványsárga szirup párlási maradékot kapunk, amelyet kloroform-víz elegyben oldunk. Az elegy pH-ját 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be, a szerves fázist elválasztjuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. A kloroformot bepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékot 1: 10 metanol-kloroform eluálószer alkalmazásával szilikagélen kromatografáljuk. A 0,31 Rf értéknek megfelelő frakciókat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. A párlási maradékot vízben szuszpendáljuk, majd az elegy pH-ját N sósavoldattal 4-es értékre beállítva a szilárd fázist feloldjuk. A végterméket az oldat liofilizálásával különítjük el. Az amorf anyag fizikai jellemzői a következők: Forgatás: (<x)D = +88° (c =0,82, víz) Elemzés a C22 H 42 0 6 N 2 S 2 - HCl [=494,70 (szabad bázis)] képletre: Számított: C% 49,74, H% 8,16, N% 5,28, Cl% 6,68, S% 12,07; Talált: 49,76, 7,99, 4,95, 6,76, 12,31. Molekulasúly: (tömegspektrum, szabad bázis M+ ) = = 494 29. példa 7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxifeniltio)-linkomicin-hidroklorid A—29. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxifeniltio)-a-tiolinkozamidin Megismételjük a 18. példa A—18. lépésében leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy etiltriszulfid helyett allil-2-hidroxifenilszulnd kiindulási anyagot alkalmazunk. A metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxifeniltio)-a-tioIinkozamidint 1:1:1:2 arányú etanol-víz-etilacetát-ciklohexán oldószer-rendszerben ellenáramú megoszlásos extrakcióval tisztítva 1,54 K-értékű vegyületet kapunk. Az etilacetátból színtelen pálcák formájában kiváló kristályos anyag a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: Olvadáspont: 240—241 C° Forgatás: (a)D = f 154° (c =0,83, kloroform) Elemzés a C23 H 31 0 9 N S 2 ( =529,62) képletre: Számított: C% 52,16, H% 5,90, N% 2,65, S% 12,11; Talált: 5 52,29, 5,92,x 2,72, 11,99. Molekulasúly: (tömegspektrum, M+ ) =529 Az A—29. lépésben kapott vegyületet az 1. példa B—1. és C—1. lépésében ismertetett eljárás szerint ke-10 zelve metil-7-dezoxi-7(S)-(2-hidrofeniltio)-a-tiolinkozamidint és 7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxifeniltio)-linkomicin-hidrokloridot állíthatunk elő. 30. példa 7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxi-metiletiltio)-linkomicin-hidroklorid 20 A—30. lépés: metil-N-acetil72,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxi-metiletiltio)-a-tiolinkozamidin Megismételjük az 1. példa A—1. lépésében leírt el-25 járást, azzal a különbséggel, hogy metilszulfid helyett 2-hidroxi-2-metiletil-metilszulfid kiindulási anyagot alkalmazunk és a reakcióelegyet 24 órán keresztül olajfürdőn 100 C°-on melegítjük. Az így készített metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxi-me-30 tiletiltio)-a-tiolinkpzamidint 1:1:1:0,75 arányú etanol-víz-etilacetát-ciklohexán oldószer-rendszerben ellenáramú megoszlásos extrakcióval tisztítva 1,0 K-értékű vegyületet kapunk. Hozam: 62%. Az etilacetátból színtelen prímák formájában kiváló kristályos anyag a kö-35 vetkező fizikai jellemzőkkel rendelkezik: Olvadáspont: 246—251 C° Forgatás, (a)D = + 171° (c = 0,88, kloroform) Elemzés a C20 H3gO 9 N S 2 ( =495,60) képletre: 40 Számított: C% 48,47, H% 6,71, N% 2,83, S% 12,94; Talált: 48,51, 6,71, 2,77, 12,72. Molekulasúly: (tömegspektrum, M+ )=495 45 A kiindulási vegyületként alkalmazott 2-hidroxi-2--metiletil-szulfidot úgy állíthatjuk elő, hogy 2-hidroxi-2--metiletilbromidot, 2-hidroxi-l-metiletilbromidot vagy e két vegyület keverékét etanolban nátriummerkaptiddal 50 melegítjük. Ha az A—30. lépésben 2-hidroxi-2-metiletilszulfid helyett 2-acetoxi-2-metiletilszulfid kiindulási anyagot alkalmazunk, akkor 199—200 C° olvadáspontú metil-55 -6(S)-(2-acetoxi-2-metiletiltio)-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezöxi-a-tiolinkozamidint állíthatunk elő. Az A—30. lépésben kapott vegyületet az 1. példa B—1. és C—1. lépésében ismertetett eljárás szerint 60 kezelve metil-7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxi-metiltio)-a-tiolinkozamidint és 6-dezoxi-7(S)-(2-hidroxi-metiletiltio)-linkomicin-hidrokloridot állíthatunk elő. A metil-7(S)-(2--acetoxi-2-metiletiltio)-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-a-tiolinkozamidint hasonképpen alakíthatjuk át a 65 fenti termékekké. 15
