166655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
25 166655 26 24. példa 7-dezoxi-7(S)-(allilditio-)-linkomicin-hidroklorid A—22. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-deoxi-7(S)-(allilditio)-«-tiolinkozamidin Megismételjük az 1. példa A—1. lépésben leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy metilszulfid helyett allildiszulfid kiindulási anyagot alkalmazunk és a reakcióelegyet 16 órán keresztül 100 C°-on melegítjük. A terméket 1: 1 arányú etilacetát-Skellysolve B oldószerelegy alkalmazásával szilikagélen kromatografáljuk, s így a feleslegben levő kis polaritású reagenseket eltávolítjuk. A kívánt terméket tiszta etilacetáttal mossuk le az oszlopról. Ametil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-6(S)-(allilditio)-a-tiolinkozamidint 1:1:1:3 arányú etanol-víz-etilacetát-ciklohexán oldószer-rendszerben ellenáramú megoszlásos extrakcióval tisztítva 5,66 K-értékű vegyületet kapunk. Hozam: 29%. Az etilacetát-Skellysolve B oldószerelegyből vaskos, színtelen prizmák formájában kiváló kristályos anyag a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: Olvadáspont: 211—213 C° Forgatás, (a)D = +251°, (c = 1,00, kloroform) Elemzés a C20 H 31 O 8 N S3 ( = 509,66) képletre: Számított: C% 47,13, H% 6,13, N% 2,75, S% 18,88; Talált: 47,03, 6,16, 2,56, 18,68. Molekulasúly: (tömegspektrum, M+ ) =509 Az ellenáramú megoszlásos extrakció során 2,03 leérteknél az A—21. lépésben előállított termékkel azonos alliltio-analógot különíthetünk el. Hozam: 19%. Az A—22. lépésben kapott vegyületet az 1. példa B—1. és C—1. lépésében ismertetett eljárás szerint kezelve metil-7-dezöxi-7(S)-(allilditio)-a-tiolinkozamidint és 7-dezoxi-7(S)-(allilditio)-linkomicin-hidrokloridot állíthatunk elő. 25. példa 7-dezoxi-7(S)-(2,3-dihidroxipropiltio)-linkomicin-hidroklorid A—25. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(2,3-dihidroxi-propiltio)-a-tiolinkozamidin Megismételjük az 1. példa A—1. lépésében leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy metilszulfid helyett 2,3-dihidroxipropil-metilszulfid kiindulási anyagot alkalmazunk. A metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S) --(2,3-dihidroxipropiltio-a-tiolinkozamidint 1:1:1,5 :0,5 arányú etanol-víz-etilacetát-ciklohexán oldószer-rendszerben ellenáramú megoszlásos extrakcióval tisztítva 0,91 K-értékű vegyületet kapunk. Az etilacetátból 36%os hozammal színtélen lemezek formájában kiváló kristályos anyag a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik : Olvadáspont: 255—257 C° Forgatás, (a)D = + 164°, (c =0,67, kloroform) Elemzés a C20 H 33 O 10 N S2 ( = 511,60) képletre: Számított: C% 46,95, H% 6,50, N% 2,74, S% 12,54; Talált: 46,64, 6,67, 2,73, 12,59. Molekulasúly: (tömegspektrum, M+ )=511 5 Az A—25. lépésben kapott vegyületet az 1. példa B—1. és C—1. lépésében ismertetett eljárás szerint kezelve metil-7-dezoxi-7(S)-(2,3-dihidroxipropiltio)-a-tiolinkozamidint és 7-dezoxi-7(S)-(2,3-dihidroxi-propiltio)-linkomicin-hidrokloridot állíthatunk elő. 10 A kiindulási anyagként alkalmazott 2,3-dihidroxipropil-metilszulfidot l-klór-2,3-dihidroxi-propán és nátrium-metil-merkaptid metanolban történt reagáltatásával állíthatjuk elő. 26. példa 7-dezoxi-7(S)-(feniltio)-linkomicin-hidroklorid 20 A—26a. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(feniltio)-a-tiolinkozamidin Megismételjük az 1. példa A—1. lépésében leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy metilszulfid helyett 25 metil-fenilszulfid kiindulási anyagot alkalmazunk. A metil-N-acetil-2,3,4-triO-äcetil-7-dezoxi-6(S)-(feniltio)-oc-tiolinkozamidin etilacetátból 12%-os hozammal színtelen tűs kristályok formájában válik ki, fizikai jellemzői a következők: 30 Olvadáspont: 275—276 C° (K = 3,17 1:1:1:3 arányú etanol Forgatás: («)D = +164° -víz-etilacetát-ciklohexán elegy (c = 0,53, kloroform) Elemzés a C23 H 31 0 8 N S2 képletre: 35 Számított: C% 53,78, H% 6,08, N% 2,73, S% 12,49; Talált: 53,87, 6,07, 2,48, 12,51. A—26b. lépés: metil-N-acetil-2,3,4-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(feniltio)-a-tiolinkozamidin A 13. példában ismertetett eljárást ismételjük meg, 45 azzal a különbséggel, hogy metil-fenilszulfid helyett benzil-fenilszulfid kiindulási anyagot alkalmazunk. Az eljárás során a metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-(feniltio)-a-tiolinkozamidint a fentinél nagyobb (69%-os) hozammal kapjuk. 50 B—26. lépés: metil-7-dezoxi-7(S)-(feniltio)-oc-tiolinkozamidin Az 1. példa B—1. lépésében leírt eljárást megismételve 55 a fenti terméket metil-7-dezoxi-6(S)-(feniltio)-a-tiolinkozamidinné alakíthatjuk át. A metanolból színtelen lapos kristályok formájában kiváló vegyület fizikai jellemzői a következők: Olvadáspont: 193—194 C° 60 Forgatás: (a)D = + 201° (c = 0,88, piridin) Elemzés a C15 H 23 0 4 N S2 képletre: Számított: C% 52,15, H% 6,71, N% 4,06, S% 18,56; Talált: 65 52,50, 6,78, 4,24, 18,33. 13
