166655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás linkomicin-származékok előállítására
3 166655 4 karbonsavval végezzük, akkor valamely (IV) általános képletű vegyülethez juthatunk. A képletben R, n és Alk jelentése megegyezik a fent megadottakkal, Ac olyan L-2-pirrolidinkarboxacilcsoportot vagy N-metil-, N-etil- vagy N-(2-hidroxietil)-L-2-pirrolidinkarboxacilcsoportot jelent, amely adott esetben 4. helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkilidéncsoporttal van szubsztituálva. A 3 544 551. lajstromszámú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalom eljárást ismertet 7-SH-tiolinkozamidin-származékok előállítására. Az eljárás lényege az, hogy a (II) általános képletű aziridino-származékot — amely képletben Ac és Acj^ hidrogénatomot jelentenek — hidrogénszulfiddal reagáltatják. Az —SH-csoport hidrogénjét azonban sem közvetlenül sem közvetve nem lehet más csoportra lecserélni. A találmány szerinti eljárással készíthető — kénatomon szubsztituált — származékok azonban sokkal aktívabbak, mint a megfelelő 7-SH-származék. így például a 7-dezoxi-7(S)-(metiltio)-linkomicin-hidroklorid gram-pozitív baktériumok ellen sokkal aktívabb, mint a linkomicin, a 7-dezoxi-7(S)-merkaptolinkomicin-hidroklorid azonban kevésbé hatásos a linkomicinhél. Ismeretes, hogy a 7—OR analógok előállíthatók a (II) általános képletű vegyületek sav jelenlétében alkohollal történő reagáltatásával. Az alkohol merkaptánnal történő helyettesítésével a megfelelő kén-analógok azonban nem állíthatók elő. Azt találtuk, hogy a (II) általános képletű vegyületet jégecetben, más vízmentes rövidszénláncú alkánsavban vagy vízmentes benzoesavban vagy más, legfeljebb 12 szénatomos arénsavban mono-, di-, tri- vagy tetraszulfiddal melegítve az 1. reakcióvázlaton bemutatott szulfidolízis játszódik le. Vegyes szulfiddal a reakció a 2. reakció vázlat poliszulfiddal a 3. reakcióvázlat szerint megy végbe. Ha a vegyes poliszulfid, diszulfid a reakció menete a 4. reakcióvázlattal írható le. A reakcióban akkor képződik poliszulfid, ha R és/vagy R' könnyen képez karbónium-iont, például terc-butil- vagy allil-karbónium-iont. Ha a fenti csoportok valamelyike terc-butilcsoport, akkor a karbónium-ion protonvesztéssel izobutilénné alakulhat át. A reakciót a fent ismertetett szulfidokkal mind úgy valósítjuk meg, hogy az alkil-N-acetil-6,7-aziridino-6--dezamino-7-dezoxi-a-tiolinkozamidint jégecetben, más alkalmas rövidszénláncú alkánsavban, így propionsavban vagy vajsavban vagy benzoesavban vagy más, legfeljebb 12 szénatomos rövidszénláncú arénsavban melegítjük az alkalmas szulfiddal. A reakciót előnyösen körülbelül 70—110 C° közötti forráspontú oldószerben, többnyire a reagensként alkalmazott szulfid feleslegében végezzük. Oldószerként adott esetben dioxánt, széntetrakloridot, benzolt, toluolt és előnyösen körülbelül 110 C° felett forró szulfidot alkalmazunk A reagensek aránya a reakciót nem befolyásolja döntően, a hozamokat azonban meghatározza. A legnagyobb termelés akkor érhető el, ha az aziridinre vonatkoztatva lényeges — legalább kétszeres — feleslegben vett szulfidot körülbelül 3—7 ekvivalensnyi savval reagáltatjuk. A szulfid oldószerként történő alkalmazásának tehát az is előnye, hogy így a kívánt felesleg is biztosítható. Ha az alkalmazott szulfid olyan alacsony forráspontú, hogy visszafolyató hűtő alatt 70 C° alatt forró reakcióelegyet képez, akkor a reakciót előnyösen atmoszferikusnál nagyobb nyomáson valósítjuk meg; ha a szulfiddal képzett reakcióelegy körülbelül 110 C° felett forr, akkor a fűtést szabályozzuk. Egyébként a 5 reakciót előnyösen a visszafolyató hűtő alatti forrás hőmérsékletén valósítjuk meg. A reakcióelegyet a kérdésben jártas szakértő előtt ismert módon dolgozhatjuk fel, így ellenáramú extrakcióval, kromatográfiával, oldószerextrakcióval, kristá-10 lyosítással. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyület két epimér formában létezhet; ezeket a (IIRR) és (URS) képlet ábrázolja. A szulfidolízises reakcióban inverzió játszódik le. így 15 például ha metilszulfidot metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetü-6(R),7(R)-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tiolinkozamidinnel reagáltatunk, akkor végtermékként metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7(S)-metiltio/-a-tiolinkozamidint kapunk. 20 A (II) általános képletű vegyület a (VI) általános képletű termék — amely képletben Alk jelentése megegyezik a fent megadottakkal — acilezésével állítható elő. Az acilezést karboxacil acilezőszerrel, így ecetsavanhidriddel vagy más rövidszénláncú alkánsavanhid-25 riddel, benzoilkloriddal vagy hasonló karboxacilkloriddal önmagában ismert eljárással végezhetjük. Mivel az aminocsoport és a hidroxilcsoport acilezése különböző sebességgel megy végbe, a nitrogénatomon levő „Ac" és az oxigénatomon levő „Ac," helyettesítő különbözhet 30 egymástól. A (VI) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű ismert termék dehidrohalogénezésével állíthatjuk elő. A képletben Alk jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A vegyület előállítását a 3 502 648. 35 lajstromszámú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmileírás, a dehidrohalogénezést a 3 544 551. lajstromszámú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Ez utóbbi szerint a műveletet közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében végezzük. 40 A dehidrohalogénezés céljából például a kiindulási anyagot, vízmentes nátriumkarbonátot és dimetilformamidot tartalmazó reakcióelegyet rövid ideig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószert bepárlással eltávolítjuk, majd a terméket alkalmas oldószerből, 45 például metanolból kikristályosítjuk. Az eljárást részletesebben a 732 352 lajstromszámú belga szabadalmi leírás ismerteti. Az R3 X—Rj—S n —R 2 —YR 4 általános képletű szulfidok ismert vegyületek; e termékekre példaként az aláb-50 biakat soroljuk fel: szimmetrikus vagy aszimmetrikus alkilszulfidok, ahol az alkilcsopört például metil-, etil-, propil- vagy butil-csoport, vagy e csoportok izomerje lehet; ilyen alkilszulfidok például a metilszulfid, etilmetilszulfid, etilszulfid, butilszulfid, 2-butilszulfid, terc-55 -butilszulfid, metil-propilszulfid, izopropil-metilszulfid, etil-propilszulfid, etil-izopropilszulfid, butil-metilszulfid, 2-butil-metilszulfid, izobutil-metilszulfid, terc-butil-metilszulfid, izopropil-propilszulfid, 1-etilpropil-metilszulfid, etil-izobutilszulfid, terc-butil-etilszulfid, szek-butil-etil-60 szulfid, butil-etilszulfid, propilszulfid, izopropilszulfid, izobutil-propilszulfid, szek-butil-propilszulfid, butil-propilszulfid, izobutil-izopropilszulfid, szek-butil-izopropilszulfid, terc-butil-izopropilszulfid, butil-izopropilszulfid, etil-1-metilpentilszulfid, butil-izobutilszulfid, butil-szek-65 -butilszulfid, izobutilszulfid, terc-butilszulfid, szek-butil-2
