166653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido (5,4-d) pirimidinek előállítására
3 166653 4 sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat vagy foszforsavat használhatunk. A IIa és IIb általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő halogén-pirimido[5,4-d]pirimidinekből a megfelelő aminokkal reagáltatva állíthatjuk elő (1 116 5 676 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás) és az így kapott tio-pirimido[5,4-d]pirimidineket oxidációval, például klórral vagy hidrogénperoxiddal a megfelelő szulfonilvégyületekké alakíthatjuk át (2 003043 számú német szövetségi köztársasági közrebocsátási irat). a) Az artériás vérnyomást az artéria carotisban Statham-féle nyomásmérővel mérve a következő értékeket kaptuk: Vegyület Adag mg/kg i. v. Vérnyomásnövekedés Hgmm-ben Hatástartam percben A 0,025 + 11/7 25 A 0,05 + 23/19 =>30 A 0,1 + 33/25 >32 B 0,1 +17/14 >27 C 0,1 + 16/12 >22 D 0,1 + 22/19 =>30 E 0,1 + 23/17 >27 b) A bal koszorúér ramus descendensében a véráramlást elektromágneses áramlásmérővel meghatározva a következő értékeket kaptuk: Vegyület Adag mg/kg Koszorúér véráramlás Vegyület Adag mg/kg Növekedés, % Tartam, perc A 0,025 12 >15 A 0,05 14 17 A 0,1 28 =-26 A 0,25 42 =-13 Egészséges kísérleti személyek frissen vett véréhez kristályos heparint (0,2 mg/ml vér) adtunk, majd centrifugáltuk (5 percig 4500 xg). A plazma, továbbá a felső leukocita- és trombocita tartalmú réteg elválasztása után az eritrocitákat két ízben háromszoros térfogatú foszfátoldattal mostuk. Ezután az eritrocitákat a saját plazmában 40%-os hematokrit értéknek megfelelően reszuszpendáltuk. A plazmához 5 mmól glukózt adtunk, és empirikusan meghatározott mennyiségű sósavval annyira megsavanyítottuk, hogy az eritrociták hozzáadása után mindig a kívánt pH-érték álljon be. Az eritrocita szuszpenziókat először 15—30 percig a pH és hőmérséklet kiegyenlítődés érdekében 7,34 pH-n és 37 C°-on inkubáltuk, majd több inkubációs edényben szétosztottuk, amelyek a vizsgálandó vegyületeket 0,2 ml 0,9%-os nátriumklorid oldatban tartalmazták. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban a trombocita aggregációt gátolják, a véráramlást fokozzák, a koszorúereket tágítják, továbbá a vérnyomást növelik és kedvezően befolyásolják a vér oxigén-szállítását. Például a következő vegyületek farmakológiai hatását vizsgáltuk meg közelebbről: A 4,8-bisz(dietilamino) -2,6 -bisz[(2 -hidroxi-etil)-(2 --metoxi-etil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid, B 4,8 -bisz(etil -butilamino) -2,6 -bisz[(2 -hidroxi -etil) -(2 --metoxi -etil) -amino] -pirimido[5,4 -d jpirimidin -hidroklorid, C 4,8-bisz(diallilamino)-2,6-bisz[(2-hidroxi-etil)-(2-metoxi-etil)-amino] -pirimido[5,4 -djpirimidin -hidroklorid, D 4,8-bisz(dietilamino)-2,6-bisz[(2-hidroxipropil)-(2--metoxi-etil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid, E 4,8-bisz(dietilamino)-2-[(2,3-dihidroxipropil)-(2-metoxi-etil)-amino]-6-[(2-hidroxietii)-(2-metoxietil)amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid és F 4,8 -bisz(dietilamino) -2,6 -bisz[2,3 -dihidroxipropil) --(2-metoxietil)-amino]-pirimido[5,4-d]pirimidin-hidroklorid. 1. Hatás a keringési rendszerre A keringési rendszeren végzett vizsgálatokat kutyákon nembutal-kloralóz-uretán-narkózisban (10 + 54 + + 270 mg/kg intravénásán) hajtottuk végre. A vizsgálandó anyagokat a vena saphena-ba fecskendeztük, és Grass-féle poligráffal az alábbi adatokat jegyeztük fel: c) Az artéria femoralis véráramlását elektromágneses 15 áramlásmérővel és a szívfrekvenciát elektrokardiográffal mérve a következő értékeket kaptuk: Adag mg/kg i.V. Femoralis véráramlás Szívfrekvenqia Vegyület Adag mg/kg i.V. Növekedés, % Tartam, perc változás percbea A 0,05 31 18 -15 A 0,1 57 >15 -20 A 0,25 34 >20 -25 2. Az eritrociták oxigénszállító szerepének 30 befolyásolása Az utóbbi időben az emberi szervezetnek oxigénhiányhoz való alkalmazkodását derítették fel, amely a vér oxigén-megkötési görbéjének eltolódásán alapul a 35 2,3-difoszfoglicerát (2,3-DPG) intraeritrocitáris koncentrációjának növekedése következtében. A vér oxigén-disszociációs görbéjének 2,3-DPG-től függő eltolódásának kedvező hatása azon alapul, hogy rendes körülmények között a szövetekben levő oxigén-parciális 40 nyomások nagyobb mennyiségű hemoglobinhoz kötődő oxigént adnak le, illetve azonos oxigénmennyiség leadása mellett magasabb oxigén-parciális nyomást tarthatnak fent. Ezzel szemben a tüdő oxigén felvételét normális alveoláris POa értékeknél a 2,3-DPG-kon-45 centráció változása csak kis mértékben befolyásolja. Vizsgálati módszer 2
